糖尿病患者主要潛在問題之一是由于慢性炎癥、內皮功能受損、自由基增多、多元醇途徑增加及蛋白質糖基化導致的心血管風險升高，進而引發一系列血管事件，影響大多數組織，是腎衰竭、視力喪失、缺血性心臟病、中風和外周動脈閉塞性疾病的主要原因。因此，有專家提出糖尿病本質上屬于一種慢性疾病，將來的胰島β細胞移植有可能治愈糖尿病。

由于間充質干細胞（MSCs）具有消除炎癥和促進內源性組織細胞再生的功能，間充質干細胞也被研究應用于糖尿病的治療。 較早的動物實驗證明，經體外誘導培養，間充質干細胞可分化為分泌胰島素的β細胞樣細胞，降低糖尿病老鼠血糖水平。隨后進一步發現，間充質干細胞輸注后胰島β細胞微環境得到改善，比如局部免疫反應被抑制，缺血缺氧得到改善，這有助于保護胰島β細胞免受進一步損傷。

干細胞治療糖尿病的臨床成果展示

因此，在間充質干細胞治療糖尿病的臨床研究中，間充質干細胞存在兩種狀態：①經過誘導培養，能分泌胰島素；②不經過誘導培養。目前臨床研究中常用糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素用量這兩個指標來判斷間充質干細胞治療糖尿病的療效。

一、1型糖尿病

1型糖尿病屬于一種自身免疫性疾病，由自身T細胞異常激活，不斷攻擊胰島β細胞，使得β細胞凋亡或壞死，引起胰島素不足，出現高血糖癥狀。阻斷T細胞對β細胞的破壞及促進β細胞再生，是治愈1型糖尿病的兩個策略，也是1型糖尿病研究的重點方向和巨大挑戰。

干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

9例臨床研究評估自體骨髓間充質干細胞治療1型糖尿病的療效，年齡18~40歲，初診首治患者，給與自體骨髓MSCs (2.1~3.6)x10⁶/kg 外周靜脈治療；在10周及1年后的時間點，治療組和對照組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和C-肽沒有差異。

5例1型糖尿病酮癥酸中毒患者接受健康異體骨髓間充質干細胞和對癥處理，其中間充質干細胞靜脈輸入，按體重1×10⁶間充質干細胞/kg；1例患者在3個月內無需依賴胰島素，2例患者在2年內胰島素用量減少；間充質干細胞治療有效的患者3年內的HbA1c均能維持較低水平。

28例單純1型糖尿病患者納入一個隨機對照雙盲臨床研究，所有患者均給與常規基礎治療，其中15例患者給與2次臍帶MSCs靜脈輸入治療（1.5~3.2 x10⁷個細胞），中間相隔一個月，整個臨床研究觀察了2年，治療組HbA1c水平低于對照組，而且胰島素使用量下降約50%。

5例1型糖尿病患者接受1次自體骨髓MSCs（培養3~4周）進行靜脈輸注，MSCs輸注量為（95~97）×10⁶。自體骨髓間充質干細胞治療1個月后，胰島素日劑量水平從63±8.83降至50.2±12.1U（P=0.064，無統計學差異）；間充質干細胞治療3個月后瘦素水平顯著升高（P=0.016），HbA1c水平有下降趨勢（P=0.84）。

從上述三個臨床研究報道來看，暫時可以得出一些結論：

①1型糖尿病患者自體骨髓間充質干細胞不適合用來自體治療；

②健康患者的間充質干細胞輸入治療可降低胰島素使用量，說明胰島β細胞數量或功能得到一定恢復；

③臨床研究例數偏少，各研究對照組病情不一致，治療方案不一致，導致結果可能出現偏差。因此，這些臨床研究的案例并不適合進行meta分析。

二、干細胞治療2型糖尿病的臨床案例

動物實驗證明了間充質干細胞可治療II型糖尿病，提高胰島素和C-肽分泌量，增強胰島素敏感性，降低血糖水平。與間充質干細胞治療其他適應證一樣，多次注射間充質干細胞能維持較長療效，且療效優于單次注射。

2型糖尿病的發病機制復雜，病情進展到體內胰島素相對不足之時，需要額外注射胰島素治療。目前，間充質干細胞治療2型糖尿病的出發點在于，經過間充質干細胞治療后，患者是否能擺脫胰島素治療？間充質干細胞治療2型糖尿病的總體概括見下表。

大部分臨床研究均顯示，間充質干細胞輸入治療后，患者胰島素的使用量下降比較明顯，且效果能維持數月至一年半。也有臨床研究顯示間充質干細胞并不能明顯提高2型糖尿病患者胰島素敏感性，不能減少胰島素的使用量。下面逐一詳細匯報各臨床研究的基本情況。

三、間充質干細胞治療糖尿病有效的臨床報道

一個安慰劑對照的臨床試驗，同時比較評價骨髓間充質干細胞（1.0 x 10⁶/kg）和骨髓單個核細胞（MNC，1.0×10⁹/人）治療2型糖尿病的療效；治療組每組均10例患者，胰腺動脈介入方法單次輸注治療；1年后，MSCs治療組患者的胰島素使用量減半，但HbA1c和C-肽沒有明顯變化；MNC治療組患者的胰島素使用量也減半，C-肽明顯提高，但是HbA1c無明顯變化。

61例（18~60歲）2型糖尿病患者隨機分為2組，治療組給與臍帶間充質干細胞治療，每月輸注一次，連續2次，外周靜脈輸入，細胞數為(5.3~8.9)x10⁷，觀察評價時間為3年；間充質干細胞治療組患者的胰島素使用量同樣下降約50%，同時HbA1c下降明顯，但1年半以后胰島素使用量和和糖化血紅蛋白HbA1c開始緩慢升高；在3年時間點，治療組胰島素使用量依然低于對照組，但是HbA1c已經沒有差異。

6例不伴隨并發癥的難治性胰島素依賴性2型糖尿病患者（27~51歲），每2周數輸注一次，連續2次，給與（0.79~0.95）x10⁶/kg的臍帶MSCs外周靜脈注射；觀察周期為2年，1例患者在3個月、2例患者在6個月擺脫胰島素治療，且C-肽水平也隨著升高；剩下3例患者胰島素使用量在6個月后開始恢復到治療前水平，甚至有2例超過之前的用量。

10例胰島素依賴性2型糖尿病患者（48~82歲），均有嚴重的心腎血管疾病并發癥，接受胎盤來源的間充質干細胞治療，每月輸注一次，連續3次，外周靜脈輸入，(1.22~1.51)x10⁶/kg；6個月后，患者體內的胰島素水平升高，提示胰島β細胞功能得到一定程度恢復，且4例患者胰島素使用量減半，所有患者的HbA1c均顯著下降。

22例不伴隨并發癥的2型糖尿病患者（18~70歲），17例同時接受口服降糖藥和胰島素治療，先給與外周靜脈輸入臍帶MSCs，5天后給與胰腺動脈介入方式輸入同量的間充質干細胞，劑量為1×10⁶/kg；1個月后，HbA1c和C-肽輕微改善，此后至1年時間內胰島素用量逐漸減少至一半；雖然胰島素用量一年內持續下降，但1個月后患者餐后血糖和HbA1c維持穩定水平，HbA1c并不隨著胰島素用量減少而下降，且治療前后空腹血糖沒有變化；意外的是，患者體內的CD3⁺T淋巴細胞和CD4⁺T淋巴細胞的數量均下降。

四、間充質干細胞治療糖尿病無效的臨床報道

一個多中心隨機安慰劑對照臨床試驗，不伴隨并發癥的2型糖尿病患者，口服降糖藥不能穩定血糖，且使用胰島素不超過7天；患者單次靜脈注射異體骨髓MSCs，根據MSCs的細胞數不同分為3組，每組均為15例患者，劑量如下：0.3×10⁶/kg組、1.0×10⁶/kg組、2.0×10⁶/kg組；12周內，2.0×10⁶/kg組患者的HbA1c下降明顯，但其它觀察指標沒有明顯改變。這是一個高質量的臨床研究，但是從結果來看，即使給與高劑量MSCs（2.0×10⁶/kg）治療，單次注射不能讓2型糖尿病患者明顯收益。

18例不伴隨并發癥的2型糖尿病患者（23~65歲），每2周輸注一次，連續3次，給與(1~3) x10⁶/kg的臍帶MSCs外周靜脈注射；經過MSCs治療后，18例患者被分為有效組（8例）和無效組（10例）；在有效組中，空腹血糖和餐后血糖有明顯改善，但胰島素使用量略為下降，從0.96到0.78 IU/day/kg（P=0.085），HbA1c和C-肽沒有明顯變化，Treg細胞含量顯著升高，但其他淋巴細胞亞群沒有明顯變化。

五、間充質干細胞和其他細胞聯合使用治療糖尿病

印度的一個研究小組不區分糖尿病分型，而是直接將11例胰島素依賴性糖尿病患者納入研究組（未明確指出是哪型糖尿病）；先在體外誘導異體脂肪來源的MSCs分泌胰島素，抽取患者骨髓進行造血干細胞（HSCs）培養8天后，通過手術方法，在腹部大網膜靜脈注射分泌胰島素的MSCs和HSCs；同時給與患者200cGY連續5天的放射，以預防細胞輸入引發的排異反應；觀察了12個月后，9例患者的胰島素使用量明顯下降，2例患者沒有明顯變化。該研究小組隨后進行一個對照臨床試驗，相同的治療方案，只是研究比較自體干細胞和異體干細胞治療1型糖尿病的療效差異；結果發現自體干細胞治療的患者C-肽升高明顯，而其他的指標都沒有差異。

中國的一個研究小組亦開展相似但相對比較簡單點研究方案，即臍帶MSCs（1.0×10⁶/kg）聯合自體骨髓單個核細胞（BM-MNC，106.8×10⁶/kg）胰腺動脈介入方法單次輸注治療1型糖尿病；1年后，21例患者的HbA1c和胰島素使用量略為下降，分別為HbA1c從平均8.6%降到7.5%，胰島素用量從0.9降到0.6 IU/天/kg。

六、小結

從目前臨床研究結果來看，“間充質干細胞治療糖尿病”此論斷實屬不妥，因為暫時還沒有嚴格臨床試驗證明間充質干細胞可以代替常規降糖藥和胰島素。

但目前的研究支持間充質干細胞可應用于糖尿病患者，尤其是2型糖尿病，在一定程度上能保護胰島β細胞功能，提高機體對胰島素敏感性。脂肪來源的間充質干細胞在2型糖尿病大鼠輸注后24小時內通過促進肝糖原合成和抑制肝糖原生成顯著降低血糖。 間充質干細胞的使用是否能維持血糖穩定性？

間充質干細胞的使用能否預防或治療并發癥？這些問題源于前期探索性臨床研究，需要在未來的臨床研究中解決。

免責說明：來源│間充質干細胞     撰文│東海先生，本文僅用于傳播科普知識，分享行業觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發布的信息不能替代醫生或藥劑師的專業建議。如有版權等疑問，請隨時聯系我。