阿爾茨海默病 (AD) 是最常見的癡呆癥類型，2019年導(dǎo)致超過121,499例AD死亡，使AD成為美國第六大原因。AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力下降和行為障礙，影響一個(gè)人獨(dú)立運(yùn)作的能力，最終導(dǎo)致死亡。當(dāng)前對AD治療的迫切需求干細(xì)胞治療領(lǐng)域的進(jìn)步，使得干細(xì)胞成為治療阿爾茨海默病一個(gè)有前途的研究領(lǐng)域。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病方面的進(jìn)展：全面的臨床試驗(yàn)回顧

盡管干細(xì)胞技術(shù)取得了進(jìn)步，并通過鼓勵(lì)在AD動(dòng)物模型中使用干細(xì)胞來證實(shí)，但評估干細(xì)胞療法療效的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，許多正在進(jìn)行的AD細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍懸而未決。神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）一直是這些研究的主要焦點(diǎn)，報(bào)告了有關(guān)安全性的令人鼓舞的結(jié)果，但其功效尚未得到證實(shí)。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病方面的進(jìn)展：全面的臨床試驗(yàn)回顧

在本文中，我們回顧了不同來源的干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的最新進(jìn)展，并提供了國家和國際注冊處每項(xiàng)可用臨床試驗(yàn)的綜合列表。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)需要增加臨床試驗(yàn)，以揭示移植細(xì)胞的作用方式和潛在治療機(jī)制以及控制再生和神經(jīng)元微環(huán)境的分子機(jī)制。

治療阿爾茨海默病的干細(xì)胞類型有哪些

胚胎干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

胚胎干細(xì)胞在體外具有無限的增殖壽命，同時(shí)還具有在體內(nèi)產(chǎn)生任何成體細(xì)胞的能力。限制ESC在臨床試驗(yàn)中使用的障礙包括其純化和保存過程、分離細(xì)胞多能性的驗(yàn)證、胚胎體形成、其致瘤能力以及使用人類ESC（hESC）所產(chǎn)生的倫理影響源于植入前胚胎。然而，它們作為AD嚙齒動(dòng)物模型細(xì)胞移植來源的作用已得到廣泛研究。

胚胎神經(jīng)干細(xì)胞也被研究為AD小鼠模型中治療細(xì)胞的另一種可能來源。神經(jīng)干細(xì)胞是多能神經(jīng)前體細(xì)胞，在體外和體內(nèi)均可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。人們提出了解釋NSC可能的疾病改善作用的不同機(jī)制，包括神經(jīng)血管損傷修復(fù)、通過與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)元替代、神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)充、促進(jìn)突觸可塑性和細(xì)胞存活的神經(jīng)營養(yǎng)支持。NSC可以分化并產(chǎn)生成熟的神經(jīng)元（直接神經(jīng)發(fā)生），也可以首先分化為神經(jīng)NPC（間接神經(jīng)發(fā)生）。

胎兒和成人神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

僅在少數(shù)研究中，胎兒來源的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的神經(jīng)干細(xì)胞（huCNS-SC）一直是干細(xì)胞的主要來源。當(dāng)移植到AD模型小鼠的側(cè)腦室時(shí)，它們已表現(xiàn)出成功的植入、遷移和分化特性。觀察到通過BASE1表達(dá)減少tau磷酸化和Aβ產(chǎn)生，小膠質(zhì)細(xì)胞失活，隨后神經(jīng)炎癥減少，以及細(xì)胞凋亡信號(hào)減弱，從而誘導(dǎo)突觸可塑性。此外，與對照組相比，移植小鼠表現(xiàn)出空間記憶的改善。

僅在中國臨床試驗(yàn)注冊中心記錄了測試這些類型干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)（表1）。

一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)將評估ANGE004人類神經(jīng)干細(xì)胞 (hNSC) (ChiCTR2000028744) 的安全性和有效性。分為三組，每組10名患者，將鼻內(nèi)接受低、中或高劑量的hNSC，而另一組將接受安慰劑藥物。主要和次要結(jié)果將包括不良事件和神經(jīng)心理學(xué)措施。

另一項(xiàng)具有類似設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲研究 (ChiCTR2000039011) 將招募36名患者并評估鼻內(nèi)hNSC給藥的安全性和有效性。值得注意的是，一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（ChiCTR-ONC-17014171）旨在檢驗(yàn)自體NSC管理的可行性，但尚未獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

在不同的成體干細(xì)胞系中，間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞很容易獲得，因此作為AD的可能治療方法已成為研究最廣泛的細(xì)胞系。MSC是分層的出生后干細(xì)胞，能夠自我更新并保留多種分化能力。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來源分離，并且可以分化成多種類型的組織，具有高擴(kuò)增能力和低免疫原性和致癌潛力。

關(guān)于其在AD病理學(xué)中的作用，據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子來增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)Aβ清除率，通過上調(diào)IL-10等神經(jīng)保護(hù)細(xì)胞因子來改變先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)減少促炎細(xì)胞因子的量TNF-α和IL-1β。還觀察到β-淀粉樣蛋白沉積減少和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性增加。

多項(xiàng)臨床研究已記錄了hUC-MSC對AD患者可能的治療益處（表2）。

開放標(biāo)簽I期試驗(yàn) (NCT01297218) 中的NEUROSTEM?-AD治療（人臍帶血衍生間充質(zhì)干細(xì)胞）在前12周內(nèi)沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，也沒有劑量限制性毒性也不是在長期、24個(gè)月的隨訪期內(nèi)，該隨訪期在I/IIa期 (NCT01696591) 臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評估。

此外，作者報(bào)告說，將hUCB-MSC立體定向施用到海馬和楔前葉是可行的、安全的且耐受性良好。

另一項(xiàng)雙盲、單中心、I/IIa期臨床試驗(yàn) (NCT02054208) 研究了NEUROSTEM?3次重復(fù)腦室內(nèi) (ICV) 給藥的安全性、劑量限制毒性和探索性療效。

這項(xiàng)研究由兩個(gè)階段組成：第一個(gè)階段是開放標(biāo)簽，參與者被分為低劑量組和高劑量組。在第二個(gè)雙盲隨機(jī)階段，患者被分配到高劑量組或安慰劑組。治療后24周的不良反應(yīng)和神經(jīng)心理學(xué)評分修改（ADAS-Cog、MMSE等）是測量的結(jié)果。

迄今為止，該研究第一階段的結(jié)果已經(jīng)提供。有3名患者被分配到低劑量組，6名患者被分配到高劑量組。hUCB-MSC通過Ommaya儲(chǔ)庫直接注入右側(cè)腦室3次，每4周一次。

• 沒有記錄到植入副作用，然而，所有參與者在hUCB-MSC給藥后均出現(xiàn)發(fā)燒，且發(fā)燒持續(xù)時(shí)間不超過36小時(shí)，也沒有導(dǎo)致并發(fā)癥。腦脊液 (CSF) 中還發(fā)現(xiàn)短暫的白細(xì)胞增多，高劑量組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高。這些免疫反應(yīng)歸因于間充質(zhì)干細(xì)胞，盡管有證據(jù)表明它們具有低免疫原性潛力。
• 至于療效，注射后1天觀察到腦脊液生物標(biāo)志物減少和MSC生物標(biāo)志物（Galactin-3、sICAM-1、顆粒體蛋白前體、GDF-15）增加，但在注射后1天沒有再次觀察到。4周檢查點(diǎn)，作者將其歸因于MSC的壽命較短。

脂肪干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

脂肪源性干細(xì)胞 (ADSC) 已被廣泛研究，因?yàn)橹窘M織是MSC的可利用儲(chǔ)存庫。通過MWM和新物體識(shí)別 (NOR) 測試評估，在APP/PS1小鼠腦內(nèi)注射ADSC可減少Aβ沉積、激活小膠質(zhì)細(xì)胞并增強(qiáng)認(rèn)知功能。在AD模型小鼠中靜脈輸注人ADSC也表現(xiàn)出類似的效果，以及分泌抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)因子。

臨床前證據(jù)已轉(zhuǎn)化為多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（表3）。

自體脂肪源性基質(zhì)血管成分 (ADSVF)（ADSC和造血干細(xì)胞的來源）的I期試驗(yàn)研究了31名神經(jīng)系統(tǒng)患者注射ICV的安全性，其中10名患有AD的患者此前所有可用的治療方案都失敗了。根據(jù)先前ADSVF安全性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)選擇患者，其中ADVSF是靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 (NCT01953523)，但尚未發(fā)表結(jié)果。每2-3個(gè)月通過植入的Ommaya儲(chǔ)庫或通過現(xiàn)有的功能性VP分流器注射一次細(xì)胞。

據(jù)報(bào)道，唯一令人擔(dān)憂的副作用是持續(xù)不到24小時(shí)的輕微頭痛和手術(shù)切口疼痛。在AD患者中，8例在認(rèn)知測試中保持穩(wěn)定或改善，3例顯示腦脊液中磷酸t(yī)au和Aβ負(fù)荷減少，并且在1例患者中，經(jīng)過8次基質(zhì)血管分?jǐn)?shù)治療后，海馬體積從不到第5個(gè)百分位增加到第48個(gè)百分位（SVF）注射。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外囊泡（也稱為干細(xì)胞外泌體）的施用似乎是干細(xì)胞移植的一種有前途的替代方案。外泌體是天然存在的納米大小的囊泡，由天然脂質(zhì)雙層組成，具有豐富的粘附蛋白，易于與細(xì)胞膜相互作用。

目前正在招募的兩項(xiàng)研究，即開放標(biāo)簽I/II期 (NCT04388982) 和ChiCTR2000032579臨床試驗(yàn)，將評估同種異體脂肪MSC衍生的外泌體 (MSC-Exos) 在50歲以上輕度或中度患者中的安全性和有效性AD（表3）。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥

由于其可及性，骨髓MSC (BM-MSC) 通常與ADSC一起作為干細(xì)胞治療用于各種疾病模型。通過MWM測試檢查，與鹽水處理的小鼠相比，移植到3xTg-AD模型小鼠側(cè)腦室的人類BM-MSC保留了其工作記憶。同時(shí)，在內(nèi)嗅皮質(zhì)中檢測到Aβ56水平降低，谷氨酰胺合酶水平保持不變，而室下區(qū) (SVZ) 則誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生。

這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果促進(jìn)了眾多臨床試驗(yàn)的開展（表4）。

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲I期研究 (NCT02600130) 目前正在評估Longeveron同種異體人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (LMSC) 治療臨床診斷AD患者的安全性和有效性。33名50-80歲的參與者按照2:2:1的比例隨機(jī)分配，分別接受低劑量（2000萬）或高劑量（1億）LongeveronMSC或安慰劑靜脈注射。

治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率將被記錄為主要結(jié)局，而初步療效指標(biāo)，包括ADAS-Cog評分、生活質(zhì)量評估、血液和腦脊液生物標(biāo)志物以及MRI容積測定，被定義為次要結(jié)局。

同種異體BM-MSC的效果也正在進(jìn)行多中心、隨機(jī)、單盲評估；交叉IIa期試驗(yàn) (NCT02833792)，使用抗缺血MSC。根據(jù)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷為輕度至中度癡呆且MMSE評分在12至24之間的55-80歲患者將在治療后評估可能的不良事件和神經(jīng)認(rèn)知測試評分。

最后，一項(xiàng)開放標(biāo)簽IIa期研究將嘗試評估NurOwn?自體MSC分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（MSC-NTF細(xì)胞）的安全性和有效性 (EUCTR2020-002872-11-NL) 。將招募40名前驅(qū)或輕度AD患者，并通過鞘內(nèi)注射3劑治療方案。不良事件、功能和代謝改變將構(gòu)成主要結(jié)果，而腦脊液和神經(jīng)退行性變和炎癥的血液生物標(biāo)志物將構(gòu)成次要結(jié)果。值得注意的是，Elecsys系統(tǒng)將用于量化AD生物標(biāo)志物。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

通過逆轉(zhuǎn)至多能狀態(tài)來重新編程體細(xì)胞的能力使我們能夠生產(chǎn)iPSC。關(guān)于神經(jīng)學(xué)應(yīng)用，iPSC提出了NSC和NPC的可能來源，具有神經(jīng)源性和膠質(zhì)細(xì)胞生成潛力。

在AD動(dòng)物模型中使用iPSC已顯示出有希望的結(jié)果。當(dāng)動(dòng)物接受MWM測試時(shí)，將人iPSC轉(zhuǎn)化為膽堿能NPC并移植到PDAPP轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中，在空間記憶改善方面產(chǎn)生了顯著結(jié)果。

結(jié)論和未來展望

阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，由于干細(xì)胞具有獨(dú)特的再生能力，因此它們可能成為一種有效的治療選擇。

通過臨床前試驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞移植治療阿爾茲海默癥不僅可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥的大環(huán)境，還能促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸連接，能夠有效的改善患者病情，干細(xì)胞治療阿爾茲海默癥未來可期，能讓更多老年癡呆患者病情得到控制和有效改善。

參考資料：Karvelas N, Bennett S, Politis G, Kouris NI, Kole C. Advances in stem cell therapy in Alzheimer’s disease: a comprehensive clinical trial review. Stem Cell Investig 2022;9:2.doi: 10.21037/sci-2021-063

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