文章亮點

腦癱 (CP) 是指一組影響運(yùn)動、姿勢和運(yùn)動功能的非進(jìn)行性障礙。它發(fā)生在童年早期，并持續(xù)到生命的盡頭。目前，CP的治療涉及多種方式，例如各種手術(shù)治療（選擇性背根神經(jīng)切斷術(shù)、選擇性周圍神經(jīng)切斷術(shù)等）、全身性痙攣的藥物治療、局灶性痙攣的肉毒桿菌A治療、癲癇的抗癲癇藥等。

研究動機(jī)：目前的方法只能緩解部分癥狀，因此需要研究新方法。治療腦癱的一種新選擇是間充質(zhì)干細(xì)胞療法。

研究目標(biāo)：我們的目的是研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱病例的有效性和安全性。

研究方法：我們的樣本包括四名患者，他們在沒有外部支撐的情況下無法站立或行走。所有病例均接受使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療，劑量為1×10⁶/kg，鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射6次。我們使用 Wee 功能獨(dú)立測量、粗大運(yùn)動功能分類系統(tǒng)、手動能力分類量表和改良 Ashworth 量表對治療前后的患者進(jìn)行監(jiān)測。

研究成果：干預(yù)后，雙方的痙攣測量均顯示出顯著改善。運(yùn)動功能或認(rèn)知功能沒有顯著變化。治療后 12 個月時，粗大運(yùn)動功能和手動能力測量值與基線值相比有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

研究結(jié)論：根據(jù)我們的研究結(jié)果，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法對痙攣和運(yùn)動功能的部分改善具有積極作用。

研究觀點：在這項研究中，我們證明通過鞘內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈途徑應(yīng)用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞對于腦癱患者是安全有效的。未來應(yīng)通過對大量參與者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、病例對照研究，以更高水平的證據(jù)來評估該治療方案的有效性。 

4項案例證明間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療腦癱的可行方法

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腦癱 (CP) 描述了一組影響運(yùn)動、平衡、姿勢和運(yùn)動功能的疾病。這些癥狀在兒童早期就會出現(xiàn)，患者的余生都會受到影響。雖然運(yùn)動功能障礙構(gòu)成腦癱癥狀的主體，但患者常常患有其他病癥，如癲癇、肌肉骨骼疾病以及認(rèn)知、感知、交流、感覺和行為障礙。研究報告發(fā)達(dá)國家CP的發(fā)病率為0.15%-0.25%。鑒于復(fù)雜的病因（圍產(chǎn)期卒中、胎齡、低出生體重、出生并發(fā)癥等）和癥狀變異，CP的范圍很廣。這導(dǎo)致重新搜索者嘗試各種治療方式。

目前治療主要包括物理治療和綜合治療。康復(fù)訓(xùn)練（神經(jīng)發(fā)育和反射運(yùn)動治療），以及針對不同類型腦癱的各種藥物治療（巴氯芬、地西泮等治療全身性痙攣；肉毒桿菌A治療局灶性痙攣；抗癲癇藥治療癲癇）。然而，已知的治療方法最多只能緩解部分癥狀，這促使人們不斷尋找新的治療方式。

干細(xì)胞療法 (SCT) 是一種新穎的治療選擇，已在涉及多種疾病的250多項研究中進(jìn)行了研究。因此，SCT具有巨大的潛力和多功能性，有望改善腦癱癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）的治療效果是根據(jù)其抗炎作用、神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)作用來評估的。根據(jù)早期研究，MSCT的作用機(jī)制涉及干細(xì)胞光柵到達(dá)中風(fēng)區(qū)域，分化為功能細(xì)胞，并與半影中的細(xì)胞相互作用，使受損區(qū)域再生。

最近的研究集中在其他影響上，包括旁分泌相互作用、MI軟骨轉(zhuǎn)移和細(xì)胞外囊泡分泌。旁分泌相互作用通過與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相關(guān)的多種不同機(jī)制發(fā)生，包括它們的細(xì)胞保護(hù)、促血管生成、抗炎和代謝作用。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種很有前途的工具并提供了廣泛的可能性，但其功效和安全性仍需要研究。

目的：分析間充質(zhì)干細(xì)胞移植對治療腦癱患者的療效和安全性。 

方法：我們的樣本包括四名腦癱患者，他們在沒有外部支撐的情況下無法站立或行走。所有這些病例均接受了六次同種異體MSCT，使用臍帶源性MSC（UC-MSC）進(jìn)行鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射，劑量為1×10⁶/kg。我們使用Wee功能獨(dú)立測量 (WeeFIM)、粗大運(yùn)動功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 和手動能力分類量表 (MACS) 儀器對患者治療前和治療后進(jìn)行監(jiān)測和評估。我們使用改良阿什沃斯量表 (MAS) 來測量痙攣狀態(tài)。表1：總結(jié)了這些患者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

移植前過程：從第3代收集移植前的最終臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞制劑，并以最終濃度1×10⁶in3mL、1×10⁶in20mL和1×10⁶in30mL保存在生理鹽水中。

UC-MSC的轉(zhuǎn)移和操作程序：在開始治療之前，我們與兒科醫(yī)生、兒科神經(jīng)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生、麻醉和復(fù)活專家以及物理醫(yī)學(xué)和康復(fù)專家組成的團(tuán)隊進(jìn)行了多學(xué)科治療。在植入之前，我們評估了患者是否有使用景氣鎮(zhèn)痛或全身麻醉的禁忌癥。使用22號脊椎針穿過腰椎3/4進(jìn)行鞘內(nèi) (IT) 給藥。對于靜脈內(nèi)(IV)施用，以1×10⁶個細(xì)胞/kg在60分鐘內(nèi)以250cc等滲緩慢輸注肌肉內(nèi)(IM)施用，并且患者住院1天。注射后，兩天內(nèi)限制行動，并警告患者親屬避免與注射部位周圍的水接觸。

康復(fù)程序

申請的第三天，我們開始了密集的物理治療和鍛煉計劃。康復(fù)課程包括熱身、頸部軀干穩(wěn)定和姿勢控制練習(xí)。每周三天在泳池里進(jìn)行鍛煉；對于四肢嚴(yán)重痙攣的患者，進(jìn)行較長時間的伸展運(yùn)動。我們還包括提高精細(xì)運(yùn)動技能的練習(xí)。 

患者評估：我們使用粗大運(yùn)動功能分類系統(tǒng)（GMFCS）和手動能力分類系統(tǒng)（MACS）根據(jù)患者的功能水平對患者進(jìn)行分類。 MACS描述了腦癱兒童在日常活動中如何使用雙手。我們使用改良阿什沃斯量表（MAS）來評估痙攣狀態(tài)，并使用Wee功能獨(dú)立測量（WeeFIM）量表來評估日常活動獨(dú)立性方面的生活質(zhì)量。

患者在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行評估（1周、1個月、2個月、4個月和12個月）。基于GMFSC、MAS和WeeFIM評分的神經(jīng)系統(tǒng)和功能評估的術(shù)后改善被認(rèn)為是治療成功。

統(tǒng)計分析：我們使用弗里德曼檢驗來測量干預(yù)后WeeFIM、MAS、GMFCS和MACS評分的變化。

結(jié)果

案例系列展示

病例1：第一例為一名1歲女性，因出生時缺氧而診斷為CP。治療前，病例1的WeeFIM評分為18分，MAS評分為14分（雙側(cè)），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。該患者使用UC-MSCs接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kg IT、IV和IM。治療四個月后，她的WeeFIM認(rèn)知評分增加了1，MAS評分（兩側(cè)）下降了1。此外，她的GMFCS和MACS分?jǐn)?shù)下降至3。在第二次和第三次應(yīng)用后，患者沒有表現(xiàn)出任何副作用，除了持續(xù)約12小時的低熱，并在冷敷后消退。

病例2：第二個病例是一名4歲男性，因扁桃體切除術(shù)中繼發(fā)出血缺氧而被診斷為CP，大約在我們試驗前一年。治療前，患者的WeeFIM評分為18分，MAS評分為21分（雙側(cè)），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。本例有嚴(yán)重痙攣。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和IM。干預(yù)后他的WeeFIM評分沒有變化，但他的MAS評分從術(shù)后第一周開始下降，最終達(dá)到兩側(cè)18。他的GMFCS和MACS分?jǐn)?shù)下降至3。該患者在整個隨訪期間沒有表現(xiàn)出任何副作用。

病例3：一名9歲男性，出生11個月后因不明原因心臟驟停被診斷為腦癱。治療前，該病例的WeeFIM評分為18分，MAS評分為28分（雙側(cè)），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。除了肢體痙攣外，患者還表現(xiàn)出明顯的軀干痙攣并呈伸肌姿勢。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和 IM。干預(yù)后他的WeeFIM分?jǐn)?shù)沒有變化，但他的MAS分?jǐn)?shù)在四個月時下降了3分（雙方）。患者的GMFCS和MACS評分沒有改善。同樣，該病例在使用3次后沒有出現(xiàn)任何副作用，除了低熱，冷敷后約12小時內(nèi)退燒。

病例4：最后一個病例是一名9歲男性，被診斷患有CP，因出生時缺氧而發(fā)生。治療前，他的WeeFIM評分為48分，MAS 評分為17分（雙方），GMFCS評分為4分，MACS評分為4分。他使用UC-MSC接受了6次同種異體MSCT，劑量為1×106/kgIT、IV和IM。從第二個月開始，該患者的WeeFIM運(yùn)動評分顯著增加了32分，MAS評分（兩側(cè)）下降了2分。此外，干預(yù)后他的GMFCS和MACS分?jǐn)?shù)下降至兩分。至于副作用，患者在注射后僅感到注射部位暫時疼痛。

Wee功能獨(dú)立性測量

圖3A顯示了不同時期WeeFIM運(yùn)動和認(rèn)知分測驗的變化。因此，這些分?jǐn)?shù)在術(shù)前和術(shù)后的變化沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

改良Ashworth量表

表2列出了不同時間患者平均MAS評分的變化。

因此，干預(yù)后兩側(cè)的MAS評分均顯著下降。

粗大運(yùn)動功能分類系統(tǒng)和手動能力分類系統(tǒng)

圖3B顯示了患者在不同時間的GMFCS和MACS評分。因此，術(shù)前和術(shù)后測量之間的這些評分存在一些統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化。為了確定顯著改善的截止時間，我們將術(shù)前結(jié)果與每個隨訪期單獨(dú)進(jìn)行比較。對于GMFCS，所有病例的術(shù)前和術(shù)后第一周評分均相同。

雖然GMFCS評分在第一周后有所下降，但與基線測量相比，這些變化并不具有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，12個月時的GMFCS評分顯著低于基線。換句話說，我們病例的GMFCS評分在干預(yù)第一周后繼續(xù)下降，但這種改善僅在12個月時才具有統(tǒng)計學(xué)意義。MACS分?jǐn)?shù)也遵循類似的趨勢。術(shù)前和術(shù)后第一周的測量結(jié)果沒有差異。然后，到第四個月為止，改善不顯著。同樣，12個月時的MACS評分顯著低于基線。因此，我們病例的MACS評分在治療第一周后繼續(xù)下降，但這種變化僅在干預(yù)后一年才具有統(tǒng)計學(xué)意義。

討論

腦癱是一組影響運(yùn)動、平衡和姿勢的疾病。 UC-MSCs已被研究用于CP治療，盡管關(guān)于其益處的臨床證據(jù)有限或不確定。一項隨機(jī)研究調(diào)查了CP患者UC-MSC移植的安全性和有效性，并觀察到治療結(jié)合康復(fù)后粗大運(yùn)動和功能的改善。還有研究人員強(qiáng)調(diào)，腦代謝活動的恢復(fù)可能對腦癱患者腦功能的發(fā)育至關(guān)重要，治療窗、輸血途徑和劑量是臨床實踐的關(guān)鍵參考。我們相信我們的研究結(jié)果可以提供類似的參考。

一項試驗重點關(guān)注91名因缺氧缺血性腦病、中風(fēng)或腦室周圍白質(zhì)軟化而診斷為CP的兒童，接受同種異體臍帶血 (AlloCB) 治療后的運(yùn)動功能。作者使用粗大運(yùn)動功能Measure-66和皮博迪運(yùn)動發(fā)育量表第二版來測量運(yùn)動功能。因此，AlloCB和UC-MSC治療被證明是安全的。他們觀察到治療后六個月運(yùn)動功能沒有顯著變化，并且AlloCB與一年后粗大運(yùn)動功能Measure-66評分的更大增加相關(guān)。

我們在治療后長達(dá)12個月的不同時間使用GMFSC、MAS和WeeFIM進(jìn)行神經(jīng)學(xué)和功能評估。根據(jù)WeeFIM 評分，我們觀察到痙攣狀態(tài)顯著改善（P=0.046），但運(yùn)動功能沒有顯著差異（P>0.05）。 GMFSC評分顯示有所改善（P=0.046），但認(rèn)知功能無顯著變化（P>0.05）。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱是一種新的、有前途的治療方式。在六次應(yīng)用后的一年監(jiān)測期間，我們沒有觀察到任何病例出現(xiàn)并發(fā)癥。同樣，之前的研究報告沒有嚴(yán)重的副作用。腰痛和體溫輕度升高等癥狀被視為 IT 應(yīng)用帶來的輕微副作用。

UC-MSC釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子并增加肌肉質(zhì)量，對認(rèn)知功能表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生活性。 UC-MSCs促進(jìn)Par神經(jīng)元再生金森病和中風(fēng)動物模型。此外，UC-MSCs已被證明對中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)有積極作用。一些臨床試驗在對照組中應(yīng)用康復(fù)治療來衡量干細(xì)胞移植聯(lián)合康復(fù)治療的療效。在這些研究中，與僅接受康復(fù)治療的患者相比，接受干細(xì)胞移植的患者表現(xiàn)出顯著改善。

然而，需要進(jìn)一步的研究來闡明干細(xì)胞移植與康復(fù)的結(jié)合是否能夠比單獨(dú)的干細(xì)胞移植產(chǎn)生更好的治療效果。之前的研究還利用MAS來測量肌張力，這是CP的關(guān)鍵癥狀之一。因此，研究人員報告UC-MSC移植后出現(xiàn)嚴(yán)重改善。只有少數(shù)臨床研究指出精細(xì)運(yùn)動能力有所改善使用胎兒腦源性神經(jīng)祖細(xì)胞后，可以進(jìn)行捏小物體和手眼協(xié)調(diào)等活動。

結(jié)論

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞移植在腦癱患者治療后12個月時改善了痙攣和運(yùn)動功能。認(rèn)知能力沒有明顯改善。未來更大樣本的隨機(jī)對照試驗可以闡明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的優(yōu)點和局限性。

參考資料：Boyal? O, Kabatas S, Civelek E, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Kara?z E. 同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能是腦癱的可行治療方式。 世界 J 臨床病例 2024； 12(9): 1585-1596 [DOI: 10.12998/wjcc.v12.i9.1585 ]

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