概述：盡管有最佳的醫(yī)療實(shí)踐，糖尿病 (DM) 仍常常導(dǎo)致慢性腎臟損傷。糖尿病腎病（DKD）是由腎臟和全身因素復(fù)雜的相互作用引起的。使用藥物針對(duì)特定的致病因子并不能有效治療糖尿病腎病。然而，干細(xì)胞療法通過(guò)解決多種疾病途徑和促進(jìn)腎臟再生提供了一種有前途的替代方案。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因其在成體組織中的優(yōu)越可及性和卓越的作用模式（例如產(chǎn)生旁分泌抗炎和細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)）而具有巨大的前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)糖尿病腎病的治療作用

隨著間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病越來(lái)越接近臨床應(yīng)用，這篇綜述對(duì)它的發(fā)展進(jìn)行了批判性評(píng)估。動(dòng)物模型的結(jié)果表明，全身MSC輸注可能對(duì)糖尿病腎病進(jìn)展產(chǎn)生積極影響。本文回顧了有關(guān)在糖尿病腎病臨床前和臨床試驗(yàn)中使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療的最新文獻(xiàn)。還強(qiáng)調(diào)了與糖尿病腎病相關(guān)的有效生物標(biāo)志物，這可能有助于更好地了解MSC在這種疾病進(jìn)展中的作用。

關(guān)鍵信息

• 間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中具有抗炎和旁分泌作用。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞在患有糖尿病腎病的動(dòng)物模型中緩解。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞有望治療糖尿病腎病。

介紹

糖尿病和慢性腎臟病 (CKD) 患者是糖尿病腎病 (DKD) 患者的一個(gè)獨(dú)特亞群，可以通過(guò)尿液中白蛋白排泄增多或腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR) 降低或兩者兼而有之來(lái)識(shí)別。它最終會(huì)擾亂從人體排出不需要的產(chǎn)物和液體的正常過(guò)程，并侵犯腎功能。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟 (IDF) 聲稱，40%的糖尿病患者在最晚期會(huì)出現(xiàn)腎衰竭。此外，糖尿病和高血壓是關(guān)鍵指標(biāo)，有時(shí)占80%的終末期腎衰竭病例 (ESRF) 。

臨床體征和癥狀

蛋白尿，或尿液中白蛋白被去除，體重增加以及腿部和腳踝發(fā)炎；夜尿反復(fù)、晨起頭暈惡心、貧血；血壓升高都是人類DKD的征兆。2型糖尿病 (T2DM) 患者患DKD的可能性比1型糖尿病患者高40%。 DKD是導(dǎo)致終末期腎病即CKD和ESRD的主要因素。中低社會(huì)經(jīng)濟(jì)國(guó)家的不均衡增長(zhǎng)和對(duì)全球疾病負(fù)擔(dān)的低估導(dǎo)致DKD 患病率持續(xù)上升。

此外，DKD與高死亡率有關(guān)。患有腎臟疾病的糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高出31.1%，并且隨著病情的嚴(yán)重程度而增加。早期DKD患者也有較大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。DKD還帶來(lái)了巨大的財(cái)務(wù)和社會(huì)壓力。 DKD通常很晚才被發(fā)現(xiàn)，直到出現(xiàn)明顯的困難為止。信息缺乏和篩查不一致是早期診斷的主要障礙。早期診斷是減輕DKD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的實(shí)用方法。

造成糖尿病腎病（DKD）的危險(xiǎn)因素有哪些？

蛋白尿增多

腎臟疾病的進(jìn)展是由尿液中白蛋白的大量排放引起的。尿液中微量白蛋白尿（30-300mg）或大量白蛋白尿（>300mgg^-1）通過(guò)白蛋白肌酐排放增加來(lái)描述。微量白蛋白尿和大量白蛋白尿都是腎功能損傷的標(biāo)志物，通常用作腎功能障礙的診斷指標(biāo)。尿液中白蛋白的過(guò)度分泌及其與腎小球的關(guān)系如圖1所示。

糖尿病腎病，受糖尿病影響的腎病。腎小球的全面解剖表明，在健康的腎小球中，毛細(xì)血管將蛋白質(zhì)分子保留在血液中，常規(guī)尿液將排出體外。同時(shí)，在不健康的腎小球中，腎小球毛細(xì)血管壁受損，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子溢出到尿液中。不健康的腎小球會(huì)導(dǎo)致尿液中白蛋白的排出量增加，導(dǎo)致糖尿病腎病（DKD）

高血糖

DKD的另一個(gè)主要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素是高血糖。抗氧化系統(tǒng)的改變和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）的產(chǎn)生增加導(dǎo)致腎功能持續(xù)惡化。 DKD的病理生理學(xué)同樣被認(rèn)為涉及由高血糖通量和幾個(gè)相關(guān)的微血管問(wèn)題引起的多元醇途徑的刺激。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 變異與糖尿病（T1DM和T2DM）患者相關(guān)。糖尿病腎病的發(fā)病和進(jìn)展很大程度上依賴于HbA1c。意大利的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)?zāi)I功能不全和心血管事件（RIACE）報(bào)告了相關(guān)發(fā)現(xiàn)。在T2DM患者中，強(qiáng)有力的血糖控制在推遲蛋白尿的發(fā)生和阻止其進(jìn)展方面顯示出積極的作用。

高血壓

DKD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是高血壓。最近的一項(xiàng)薈萃??分析顯示，高血壓與糖尿病腎病的發(fā)病存在著不祥的聯(lián)系。與非高血壓患者相比，高血壓患者更容易患糖尿病腎病，95%置信區(qū)間（CI，13.1-2.14）。來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)基于人群角度的研究發(fā)現(xiàn)，控制高血壓可以使終末期腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降低23%，進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)。

血脂異常

糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)是高密度脂蛋白降低以及甘油三酯和低密度脂蛋白升高。通過(guò)特化上皮細(xì)胞（即覆蓋腎小球毛細(xì)血管表面的足細(xì)胞）的死亡、死亡脂肪細(xì)胞的清除（巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)）以及細(xì)胞外基質(zhì)形成的增加，血脂異常導(dǎo)致DKD的進(jìn)展。由于高血糖和胰島素抵抗，DKD患者的血脂異常水平可能會(huì)升高。

肥胖

根據(jù)證據(jù)，肥胖和糖尿病引起的腎臟疾病（DKD）似乎密切相關(guān)。然而，肥胖導(dǎo)致DKD的分子機(jī)制尚不明確。據(jù)認(rèn)為，這一危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致蛋白尿和腎小球腎炎（即腎小球損傷和腎肥大）。

抽煙

它的特點(diǎn)是作為一個(gè)離散的關(guān)鍵角色來(lái)增強(qiáng)DKD的進(jìn)展。吸煙在DKD的擴(kuò)展中發(fā)揮多方面的致病作用，包括氧化應(yīng)激、脂肪、膽固醇、甘油三酯增加、蛋白質(zhì)糖化、AGEs增加和蛋白質(zhì)流失到尿液中（腎小球硬化）。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙會(huì)增加患糖尿病腎病的可能性。最近的一項(xiàng)薈萃??分析進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)，該分析發(fā)現(xiàn)吸煙的T2DM患者患糖尿病腎病的幾率更高。它是通過(guò)結(jié)合九組研究的數(shù)據(jù)獲得的。

糖尿病腎病的病理生理學(xué)

良好的血糖控制與糖尿病患者更好的腎功能和更有限的DKD進(jìn)展有關(guān)。持續(xù)的高血糖或高血糖水平會(huì)對(duì)腎臟造成多種有害影響。AGEs的形成和氧化損傷會(huì)對(duì)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能造成損害。缺氧或缺氧也可能是由于腎臟血流不暢而導(dǎo)致的。代謝和能量紊亂會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損傷。糖尿病腎病（DKD）的簡(jiǎn)明病理生理學(xué)如圖2所示。

目前治療糖尿病腎病標(biāo)準(zhǔn)是什么？

DKD是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致血壓、血脂和血糖水平異常，從而進(jìn)一步損害腎臟并增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，密切監(jiān)測(cè)和管理血糖水平并與醫(yī)療保健提供者合作管理任何其他風(fēng)險(xiǎn)因素非常重要。生活方式的改變對(duì)于糖尿病及其相關(guān)后果的診斷、控制和治療至關(guān)重要。

控制血糖水平

據(jù)估計(jì)，無(wú)論血糖水平控制得如何，約有20%的DM患者會(huì)患上DKD。某些臨床研究表明，強(qiáng)化血糖控制可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展并保護(hù)腎功能，例如糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生和eGFR降低。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) (ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì) (EASD) 的規(guī)定，為了減緩DKD的進(jìn)展，初始DM患者必須加強(qiáng)血糖控制，將HbA1c水平降至7.0%或更低和腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議 (KDOQI) 。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平低于6.0%或高于9.0%與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，當(dāng)前的國(guó)際指南建議根據(jù)患者的特征和危險(xiǎn)因素采取個(gè)體化的治療強(qiáng)度方法。這意味著雖然7%的HbA1c目標(biāo)是一般建議，但將考慮治療強(qiáng)度的個(gè)體化方法，這意味著目標(biāo)可能因不同患者而異。

血糖控制的重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)。它直接影響各種治療方法的有效性，包括干細(xì)胞療法，例如基于 MSC的糖尿病治療方法。

控制體重

體重過(guò)重會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、全身炎癥和代謝失調(diào)，進(jìn)而對(duì)腎功能產(chǎn)生有害影響。因此，通過(guò)生活方式調(diào)整、飲食調(diào)節(jié)和日常體育鍛煉實(shí)現(xiàn)的成功體重管理不僅是加強(qiáng)血糖控制的重要手段，也是減少DKD風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展的重要手段。當(dāng)我們深入研究DKD治療的多方面方法時(shí)，重要的是要考慮創(chuàng)新方法，例如間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在肥胖、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥中的治療潛力。在大量研究中，向飲食誘導(dǎo)肥胖 (DIO) 小鼠施用人類MSC或MSC衍生的條件培養(yǎng)基可導(dǎo)致體重和脂肪量顯著減少。更重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯示出肥胖小鼠代謝參數(shù)的顯著改善，包括增強(qiáng)胰島素敏感性以及降低血糖和甘油三酯水平。因此，多次給予 MSC可以保護(hù)肥胖小鼠免受與肥胖相關(guān)的代謝綜合征的影響，包括糖尿病、脂肪肝疾病和心血管損傷。

血壓控制

DKD患者嚴(yán)格的血壓監(jiān)測(cè)可以顯著降低蛋白尿，延緩腎功能喪失，并最大限度地降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) (ADA) 建議糖尿病患者將血壓控制在140/90mmHg (1mmHg=0.133 kPa) 以下。對(duì)于患有心血管疾病或腎功能衰竭的患者，建議將血壓目標(biāo)降低到130/80mmHg。所有其他患者將血壓控制在 130/80mmHg的目標(biāo)。

控制血脂

DKD患者嚴(yán)重血管問(wèn)題，可能導(dǎo)致高脂血癥。它會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，同時(shí)還會(huì)危及血液供應(yīng)。 KDOQI指南建議采用他汀類藥物治療來(lái)降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平，以降低DKD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)膽固醇治療的薈萃分析，LDL-C每降低mmol/L，重大心血管事件的發(fā)生率就會(huì)降低23%。與EASD合作發(fā)布的《2019ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病發(fā)展指南》建議，患有動(dòng)脈硬化性心血管疾病和糖尿病或3-4期CKD的患者，LDL-C應(yīng)控制在低于低于1.4mmol/L（或55mg/dL）可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。與一般人群的目標(biāo)低于2.5mmol/L相比，這是一個(gè)更嚴(yán)格的目標(biāo)。

低蛋白飲食

蛋白尿（尿液中蛋白質(zhì)含量）的減少已被證明是T2DM患者腎臟和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低的綜合指標(biāo)。不管怎樣，針對(duì)DKD的低蛋白飲食計(jì)劃引起了一些討論。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì) (ADA) 建議DKD患者應(yīng)控制蛋白質(zhì)攝入量，每天攝入約0.8g/kg體重。這與較高水平的蛋白質(zhì)攝入量形成鮮明對(duì)比，較高水平的蛋白質(zhì)攝入量被發(fā)現(xiàn)會(huì)加速腎功能的衰退（通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)衡量）。這是因?yàn)檩^高水平的蛋白質(zhì)攝入量會(huì)導(dǎo)致腎臟必須過(guò)濾的代謝廢物增加，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的損害。然而，攝入較少的蛋白質(zhì)會(huì)對(duì)血糖、腎小球?yàn)V過(guò)率或心血管問(wèn)題產(chǎn)生有益的影響。

新型降糖藥物的使用

RAAS（ACE抑制劑和 ARB）和二甲雙胍（控制血糖水平的抗糖尿病藥物）可以幫助減輕腎臟的負(fù)擔(dān)。這些藥物可以一起使用或作為單一療法，以幫助減緩DKD的進(jìn)展并保護(hù)腎功能。

治療DKD的傳統(tǒng)方法，如常規(guī)處方藥物、物理療法和飲食治療，并不總是有效。為了減少大量患者數(shù)量和醫(yī)療服務(wù)負(fù)擔(dān)，需要細(xì)胞療法等創(chuàng)新治療模式。這些技術(shù)可能會(huì)阻礙DKD的發(fā)展，并有助于修復(fù)缺陷器官而不引起任何嚴(yán)重的副作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），即成體干細(xì)胞治療，可能是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最有利的細(xì)胞療法。由于它們具有自我更新和分化潛力，因此可以全身或局部用于治療許多疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病

自我更新和產(chǎn)生不同譜系細(xì)胞的能力是干細(xì)胞的兩個(gè)優(yōu)良品質(zhì)。間充質(zhì)干細(xì)胞與多種人類疾病（如糖尿病、惡性生長(zhǎng)（癌癥）以及神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病和阿爾茨海默病））的相互作用已得到廣泛研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞通常可以在骨髓、產(chǎn)道、臍帶血、內(nèi)臟脂肪、腦組織和其他一些組織中觀察到。研究強(qiáng)調(diào)，間充質(zhì)干細(xì)胞具有高度可變性，在不同來(lái)源之間甚至同一來(lái)源內(nèi)表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，這強(qiáng)調(diào)了徹底表征和質(zhì)量控制措施的必要性。考慮到這一點(diǎn)，國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ISCT）對(duì)各種來(lái)源分離的所有間充質(zhì)干細(xì)胞制定了具體標(biāo)準(zhǔn)。 2019年，ISCT推出了更新的指南，旨在解決間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 固有的異質(zhì)性問(wèn)題。這些指南涵蓋了多種分析方法，旨在說(shuō)明MSC的各種功能特性。這些特性包括營(yíng)養(yǎng)因子的分泌、免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其在血管生成中的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的分子機(jī)制

實(shí)驗(yàn)研究顯示使用間充質(zhì)干細(xì)胞緩解糖尿病腎病具有良好的效果。間充質(zhì)干細(xì)胞是多能細(xì)胞，在適當(dāng)?shù)拇碳は驴梢苑只筛鞣N細(xì)胞類型，包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞。 MSC歸巢至受損腎臟的過(guò)程涉及多種分子，包括趨化因子受體、粘附蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 家族，其中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (SDF-1) 及其受體CXCR4在MSC遷移至腎臟損傷部位。

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腎臟具有積極作用，可減少各種負(fù)面過(guò)程，如腎小球大小、足細(xì)胞凋亡、腎小球基質(zhì)擴(kuò)張/硬化、腎小管周圍間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì)胞死亡和去分化、腎小管間質(zhì)纖維化和微血管稀疏。因此，這些影響與白蛋白尿減少（腎臟損傷的跡象）和腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的穩(wěn)定有關(guān)，腎小球?yàn)V過(guò)率是腎功能的關(guān)鍵指標(biāo)。

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體及其在糖尿病腎病中的作用

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌大量包裝在細(xì)胞外囊泡（外泌體）中的RNA、脂質(zhì)和多種可溶性因子，并通過(guò)其旁分泌功能發(fā)揮作用，外泌體具有生物相容性、穩(wěn)定性、低毒性和有效的生物學(xué)能力。分子貨物的運(yùn)輸，使它們成為細(xì)胞治療的合適候選者。研究表明，MSCs-Exos可能對(duì)神經(jīng)、呼吸、軟骨、腎臟、心臟、肝臟疾病、骨再生和癌癥的治療具有有益作用。與單獨(dú)的MSC相比，MSC外泌體已表現(xiàn)出優(yōu)越的治療和再生效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病動(dòng)物模型中的應(yīng)用

干細(xì)胞治療的使用作為治療疾病或替代/治愈受損組織的潛在策略而受到廣泛關(guān)注。使用鏈脲佐菌素 (STZ) 誘導(dǎo)的糖尿病 (DM) 的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可成功逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠的高血糖并預(yù)防腎病。在腎血管性高血壓模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和減少交感神經(jīng)過(guò)度活躍，顯著減少血管張力的進(jìn)行性增加。這是與DKD進(jìn)展相關(guān)的兩個(gè)過(guò)程。

間充質(zhì)干細(xì)胞有潛力解決與DKD相關(guān)并導(dǎo)致DKD進(jìn)展的多種合并癥。由于MSC能夠改變與DKD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此MSC被廣泛用于這些可能性。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 ( https://clinicaltrials.gov/ )的專家開(kāi)始招募信息，近十年來(lái)，涉及間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞治療在臨床前期取得了快速進(jìn)展。

近年來(lái)，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)數(shù)量成倍增加。截至2021年7月，Clinical Trials.gov上已完成或正在進(jìn)行的 1014項(xiàng)基于間充質(zhì)干細(xì)胞的初步臨床研究。同樣，截至2022年7月，我們搜索關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細(xì)胞”來(lái)查找綜合研究計(jì)數(shù)。共有1119項(xiàng)研究。在應(yīng)用“尚未招募”的過(guò)濾器后，它顯示了69項(xiàng)研究；招聘215名；通過(guò)邀請(qǐng)函報(bào)名14；主動(dòng)不招募53；停職16名；終止37；撤回38；狀態(tài)未知317；和分別完成“343”。 “間充質(zhì)干細(xì)胞”和“糖尿病腎病”的過(guò)濾器顯示8項(xiàng)研究計(jì)數(shù)，“招募狀態(tài)：5項(xiàng)研究”和“未知研究：3項(xiàng)”。截至2023年3月，關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細(xì)胞”和“糖尿病腎病”顯示，有8項(xiàng)研究計(jì)數(shù)為“招募狀態(tài)：3項(xiàng)研究”、“邀請(qǐng)注冊(cè)：1項(xiàng)研究”和“未知研究：4項(xiàng)”。

截至到2022年只有一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)新的人體臨床試驗(yàn)（NEPHROSTROM）已經(jīng)進(jìn)行，并作為第二次人體臨床試驗(yàn)公布了其結(jié)果（表4）。根據(jù)MSC的類別/來(lái)源，過(guò)去幾年估計(jì)的臨床前和臨床研究數(shù)量也如圖3所示，這表明迫切需要對(duì)人類進(jìn)行廣泛的研究，以預(yù)測(cè)MSC在這種糖尿病引起的疾病中的作用。并發(fā)癥，即DKD。考慮到腎譜系中MSC的免疫特權(quán)性質(zhì)，該餅圖顯示了同種異體/同基因類別中較多的研究。

在本概述中，我們對(duì)過(guò)去基于MSC來(lái)源進(jìn)行的臨床前和臨床試驗(yàn)進(jìn)行了總體概述。這凸顯了將間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為DKD人體臨床試驗(yàn)的迫切需要。這些動(dòng)物模型提供了足夠的療效結(jié)果，并為研究MSC在DKD人類受試者中的作用奠定了基礎(chǔ)。此外，最近有6項(xiàng)臨床試驗(yàn)被國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館 (NLM) 列為“正在進(jìn)行中”，如表2所示。

NLM國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館、MSC間充質(zhì)干細(xì)胞、BM-MPC骨髓間充質(zhì)前體細(xì)胞、UC臍帶、WJ沃頓膠、AD-MSC脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞

用于監(jiān)測(cè)間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用的潛在生物標(biāo)志物

間充質(zhì)干細(xì)胞等細(xì)胞療法在人類受試者中有效轉(zhuǎn)化為糖尿病及其并發(fā)癥，需要鑒定可測(cè)量的生物標(biāo)志物或因子，作為有利治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子或早期指標(biāo)。尿白蛋白排泄增加是進(jìn)行性DKD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵標(biāo)志，但其在臨床試驗(yàn)中作為未來(lái)CKD/ESRD風(fēng)險(xiǎn)替代指標(biāo)的效用尚不確定。因此，確定潛在的生物標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè) MSC對(duì)DKD進(jìn)展的影響對(duì)于成功的治療結(jié)果至關(guān)重要。

研究人員一直在研究與DKD病理生理學(xué)不斷發(fā)展的理解相關(guān)的個(gè)體生物標(biāo)志物或生物標(biāo)志物組。促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1，已成為DKD風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的可能指標(biāo)。多項(xiàng)研究報(bào)告稱，與健康對(duì)照相比，糖尿病患者的血清和尿液TNF-α水平升高，這可能與蛋白尿狀態(tài)和腎功能相關(guān)。檢查MSC療法對(duì)DKD大鼠腎功能影響的體內(nèi)模型顯示TNF-α水平下降。可溶形式的TNF-α受體sTNFR1和sTNFR2也可能是DKD嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。雖然這些生物標(biāo)志物作為DKD進(jìn)展和并發(fā)癥預(yù)測(cè)因子的臨床意義尚未明確確定，但它們有可能作為MSC抗炎作用的生物標(biāo)志物。需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證它們?cè)陬A(yù)測(cè)DKD進(jìn)展和 MSC治療反應(yīng)方面的臨床有效性。

表3列出了DKD中的新興生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可以為了解MSC在該疾病的動(dòng)物和人類模型中的作用機(jī)制提供見(jiàn)解。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的人體臨床試驗(yàn)

針對(duì)DKD或其他原因引起的間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性腎病最近才開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，研究仍處于起步階段。檢索三大臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心后，僅發(fā)現(xiàn)了少數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床試驗(yàn)和另外4項(xiàng)非糖尿病CKD的臨床試驗(yàn)：WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（www.who.int/ictrp/en/）、歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心( www.clinicaltrialsregister.eu/ ) 和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 ClinicalTrials.gov ( www.clinicaltrials.gov )。

臨床研究人員目前正在研究間充質(zhì)干細(xì)胞在這種疾病中的再生和臨床作用。大量動(dòng)物和體外研究表明，基于MSC的療法在治療DKD方面具有巨大潛力。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果提供了重要信息，表2列出了后續(xù)臨床研究（已完成的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）的研究基礎(chǔ)。

2016年完成的一項(xiàng)雙盲、劑量遞增、序貫的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn) (NCT01843387) 是第一個(gè)臨床試驗(yàn)。研究人員對(duì)30名隨機(jī)分配的接受間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC) 或安慰劑治療的個(gè)體的有效性和不良事件進(jìn)行了追蹤。

第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)，即糖尿病腎病新型基質(zhì)細(xì)胞療法 (NEPHSTROM)，是一項(xiàng)1b/2a期試驗(yàn)，已在三個(gè)歐洲站點(diǎn)進(jìn)行 (NCT02585622)。本研究的簡(jiǎn)要總結(jié)如下。表4顯示了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要特征。

MSC來(lái)源	年齡	DM型	樣本	樣本分布	注射次數(shù)	注射方式	結(jié)果	階段	不良事件 (n)	跟進(jìn)（米）	參考號(hào)
骨髓MPC	安慰劑：74:8±7:9y，較低劑量MSC：70:5±7:4年 更高劑量MSC：64:8±10:1年	T2DM	30	150×106/kg（較低劑量）或300×106/kg（較高劑量）	單劑量	四號(hào)	?eGFR、蛋白尿?血脂分析?血壓?血清C反應(yīng)蛋白、TNF-α↓血清IL-6	一/二	沒(méi)有任何	12	[ 152 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	安慰劑：54–66歲，ORBCEL-M：66–73 歲	T2DM	16	ORBCEL-M（80 ×106細(xì)胞）	單劑量	四號(hào)	?腎小球?yàn)V過(guò)率， ↓各組年度mGFR下降?UACR， ?安全，=血糖；糖化血紅蛋白；血清總膽固醇；血清甘油三酯；和血清C反應(yīng)蛋白，↑sTNFR1、1NGAL、sVCAM-1、Treg	1b/IIa	沒(méi)有任何	18	[ 153 ]

? 表示任一方向均無(wú)重大變化或影響

↓ 表示下降或減少的影響

= 表示穩(wěn)定性，因?yàn)橹祷騾?shù)隨時(shí)間保持不變或穩(wěn)定

↑ 表示等級(jí)增加

第一項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究

這是第一個(gè)在T2DM腎功能障礙患者中使用同種異體BM-MSC進(jìn)行的雙盲對(duì)照組（安慰劑）試驗(yàn)。從術(shù)前診斷后的第二天開(kāi)始，靜脈注射 (IV) 給予指定的治療劑量。

該研究測(cè)量了HbA1c、空腹血糖和胰島素水平隨時(shí)間的變化。結(jié)果表明，一段時(shí)間后這些水平?jīng)]有顯著變化。研究人群的高血糖水平各不相同，HbA1c范圍為5.1%至11.2%。研究人群中糖尿病藥物的使用情況也存在差異：20%的人服用胰島素，20%的人服用不同的口服溶液，20%的人同時(shí)服用口服溶液和胰島素，17%的人僅通過(guò)飲食來(lái)控制糖尿病。此外，23.3%的研究人群僅服用口服藥物，通常是磺酰脲類或雙胍類藥物。研究還提到，專家們被允許在研究期間根據(jù)認(rèn)為適當(dāng)?shù)那闆r修改每個(gè)受試者的2型糖尿病治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，注射（治療的輸注）具有積極的結(jié)果，并且每個(gè)治療組的安全性相似。

總體而言，該研究表明 rexlemestrocel-L具有“免疫耐受特性”，這意味著它不太可能引發(fā)免疫反應(yīng)。然而，需要注意的是，這項(xiàng)研究只是一個(gè)證據(jù)，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)全面評(píng)估 rexlemestrocel-L 和其他同種異體細(xì)胞療法的安全性和有效性。

第二次臨床試驗(yàn)（NEPHROSTROM）

在NEPHSTROM研究的第一個(gè)隊(duì)列中，一項(xiàng)1b/2a期臨床試驗(yàn)，探討了單次靜脈輸注ORBCEL-M在2型糖尿病和進(jìn)行性糖尿病腎病 (DKD) 患者中的安全性和耐受性。該干預(yù)措施的耐受性良好，只有一名接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)輸注反應(yīng)迅速緩解。重要的是，兩名ORBCEL-M接受者在隨訪期間的死亡被確定與試驗(yàn)研究產(chǎn)品無(wú)關(guān)，強(qiáng)調(diào)了其可接受的安全性。

該研究的臨床療效結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，ORBCEL-M組的估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) 下降率顯著降低，特別是在使用CKD-EPI和MDRD方程進(jìn)行評(píng)估時(shí)。然而，測(cè)量的GFR (mGFR) 在各組之間沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異。這些結(jié)果表明ORBCEL-M具有潛在的腎臟保護(hù)作用。該研究還深入研究了間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)谡{(diào)節(jié)治療效果方面的作用。ORBCEL-M的接受者表現(xiàn)出持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，導(dǎo)致細(xì)胞特征發(fā)生特定變化。這些觀察結(jié)果表明，ORBCEL-M可以通過(guò)影響免疫和炎癥反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)進(jìn)行性DKD。

用于其他腎臟病變的自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療

截至2023年3月，在“ClinicalTrials.gov”上使用關(guān)鍵詞“腎臟”和“間充質(zhì)干細(xì)胞”進(jìn)行了搜索。 “已完成”的研究過(guò)濾器向我們展示了八項(xiàng)研究。

在這些研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)利用MSC治療CKD和狼瘡性腎炎的自體研究和同種異體研究。 I期(NCT02195323) 自體試驗(yàn)旨在測(cè)量CKD受試者中BM-MSC治療的耐受性和安全性。這項(xiàng)試驗(yàn)是在一個(gè)中心以單臂形式進(jìn)行的。對(duì)符合條件的CKD受試者（n=7）進(jìn)行18個(gè)月的隨訪期評(píng)估。研究藥物，即自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用（2×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg）。這項(xiàng)調(diào)查的主要結(jié)果指標(biāo)是安全性，通過(guò)計(jì)數(shù)和不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

第二個(gè)焦點(diǎn)是降低eGFR的比率。將隨訪期間受試者的腎臟組織學(xué)與基線、1、3、6、12和18個(gè)月進(jìn)行比較。在實(shí)驗(yàn)階段沒(méi)有觀察到與治療相關(guān)的不良事件。此外，在18個(gè)月的隨訪后，?與基線相比，eGFR ( p=0.10) 和SCr ( p=0.24) 沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。總之，CKD受試者在單劑自體BM-MSC給藥中表現(xiàn)出安全性和耐受性。

另一項(xiàng)I期同種異體、介入、非隨機(jī)平行分配試驗(yàn) (NCT04318600) 旨在評(píng)估hA-MSC的安全性、耐受性和有效性。主要試驗(yàn)終點(diǎn)是在狼瘡性腎炎患者中研究的。通過(guò)外周靜脈注射將hA-MSC給予11名II、III或IV型狼瘡性腎炎 (LN) 受試者。輸注劑量為1×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg，每月一次，連續(xù)輸注3次。

同樣，五名LN受試者接受了安慰劑（對(duì)照組）。所有受試者均未接受靜脈注射皮質(zhì)類固醇脈沖治療，但允許他們攝入口服皮質(zhì)類固醇和靜脈注射環(huán)磷酰胺、飲食嗎替麥考酚酯、他克莫司和來(lái)氟米特。通過(guò)不良反應(yīng)的數(shù)量和嚴(yán)重程度來(lái)分析安全性。還觀察了基線和治療后60周的eGFR、24小時(shí)蛋白尿偏差和SLEDAI評(píng)分。

結(jié)論——優(yōu)點(diǎn)和局限性

該研究探討了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病腎病方面的潛在益處，糖尿病腎病是一個(gè)重大的全球健康問(wèn)題。該綜述考慮了調(diào)節(jié)不同疾病發(fā)病機(jī)制的各種動(dòng)物模型和協(xié)調(diào)干預(yù)措施。該研究強(qiáng)調(diào)了MSC的旁分泌機(jī)制及其減緩或逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵致病途徑的能力。

作者認(rèn)為，DKD中的MSC輸注可能被視為對(duì)糖尿病中發(fā)生的慢性腎毒性過(guò)程的廣泛重新編程，可能會(huì)“重新調(diào)整反應(yīng)性患者腎臟病理的時(shí)鐘”。該研究還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能會(huì)改善血糖控制并促進(jìn)其他糖尿病終末器官問(wèn)題。該審查強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療與生活方式和基于藥物的藥物相結(jié)合治療DKD的潛力。

參考資料：Habiba, U.E., Khan, N., Greene, D.L. et al. The therapeutic effect of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease. J Mol Med 102, 537–570 (2024). https://doi.org/10.1007/s00109-024-02432-w

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