創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的特征是，由于創(chuàng)傷后損傷導致大腦正常功能中斷，這可能會導致嚴重的身體、認知和情感障礙。干細胞移植已成為治療創(chuàng)傷性腦損傷的一種新方法，因為它有可能阻止大腦退化并促進新細胞的再生。華通氏膠衍生的間充質(zhì)干細胞 (WJ-MSC) 最近在神經(jīng)功能缺損的功能恢復中顯示出有益作用。

干細胞治療腦損傷的第一階段結果“出爐”，其安全性和有效性如何？

近日，世界干細胞雜志刊發(fā)了一篇名為“Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study”的文章。

文章指出創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是一種特別影響年輕人群并導致嚴重神經(jīng)功能障礙的疾病。目前的治療方案無法為患者帶來希望的改善。因此，許多研究正在對TBI的新治療方案進行研究。在我們的I期研究中，我們提供的數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細胞應用可以成為創(chuàng)傷性腦損傷患者群體安全有效的治療選擇。

干細胞治療腦損傷的第一階段結果“出爐”，其安全性和有效性如何？

創(chuàng)傷性腦損傷的特征、發(fā)病機制、治療方法

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的特征是因創(chuàng)傷后損傷導致大腦正常功能紊亂，可能導致嚴重的身體、認知和情緒障礙。TBI被定義為由外力引起的大腦功能改變或其他大腦病變證據(jù)。總體而言，包括急診就診、住院和死亡在內(nèi)，TBI的年發(fā)病率約為每100,000人823人。每年，全球有超過5000萬患者及其照顧他們的家屬患有TBI。TBI最常發(fā)生在兒童早期（0-4歲）和青年期（15-24歲）。其第二個高峰發(fā)生在老年人（>65 歲）。通常，TBI的兩個主要原因是跌倒和機動車事故。

TBI的發(fā)病機制源于原發(fā)性損傷和隨后的繼發(fā)性損傷，可導致永久性或暫時性神經(jīng)損傷。原發(fā)性損傷是直接作用于腦組織的外力。繼發(fā)性損傷可能發(fā)生在原發(fā)性損傷數(shù)分鐘或數(shù)天后，涉及炎癥、分子和化學病理生理過程，導致進一步的腦損傷。因此，盡管對原發(fā)性和繼發(fā)性損傷進行了適當?shù)闹委?，但一些患者的最終狀況是腦壓迫和死亡。

盡管有手術和藥物治療，但很明顯，創(chuàng)傷性腦損傷需要新的治療方法。新的治療方法之一是干細胞應用。從文獻中可以看出，自2001年以來，已經(jīng)對創(chuàng)傷性腦損傷患者進行了各種干細胞研究。TBI的臨床研究使用不同的細胞來源進行移植，包括間充質(zhì)干細胞 (MSC)  。MSC具有修復受損腦組織的“旁觀者效應”能力。在MSC中，華通膠衍生的MSC (WJ-MSC) 具有許多優(yōu)點，例如它們豐富、易于以微創(chuàng)的方式獲得，并且易于培養(yǎng)到足夠數(shù)量以進行移植，而不存在同種異體移植的倫理問題。

這里我們介紹了6名因交通事故而遭受創(chuàng)傷性腦損傷的患者，其中4名男性和2名女性。他們接受了鞘內(nèi) (it)、肌肉內(nèi) (im) 和靜脈內(nèi) (iv) 移植WJ-MSC；TBI后6個月至4年，以克服因受傷而殘留的缺陷。

方法：我們介紹了6名患有TBI的患者，其中4名男性和2名女性，年齡在21至27歲之間。這6名患者接受了6次鞘內(nèi)、肌肉內(nèi) (im) 和靜脈內(nèi)WJ-MSC移植，每種應用途徑的目標劑量為1×106/kg。使用改良 Ashworth量表 (MAS) 評估痙攣，根據(jù)醫(yī)學研究委員會肌肉強度量表評估運動功能，通過功能獨立性測量 (FIM) 量表和卡諾夫斯基體能狀態(tài)量表評估生活質(zhì)量。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的第一階段的初步結果

安全和不良事件

在六名患者中，注射過程耐受性良好，未報告與注射相關的嚴重不良事件。相反，我們的患者僅經(jīng)歷了早期和短暫的并發(fā)癥，包括低熱、輕度頭痛和因肌肉注射引起的肌肉疼痛。幸運的是，這些問題在24小時內(nèi)得到解決。未觀察到神經(jīng)性疼痛、繼發(fā)感染、尿路感染和皮膚壓瘡。在一年的隨訪期間，未報告其他安全問題或不良事件。沒有證據(jù)表明輸液對心臟、肺、血液、肝臟、腎臟或神經(jīng)器官系統(tǒng)有毒性。沒有死亡病例。

FIM量表評分

使用FIM量表（包括運動和認知評估）評估發(fā)現(xiàn)，生活質(zhì)量顯著提高。圖1A顯示了患者FIM運動和認知評分值前測和后測平均值變化的可視化分析。雖然干預后患者的FIM認知評分值持續(xù)增加，但運動評分值增加非常小。

A：患者手術前、術后1周，術后1個月、2個月、6個月和1年 時功能獨立性測量運動和認知評分值平均分的變化；

B：患者手術前、術后1周，術后1個月、2 個月、 6個月和1年時改良Ashworth評分左右值平均分的變化。FIM ：功能獨立性測量。

表3和表4顯示了干預前后患者FIM運動評分值變化的Friedman檢驗結果。根據(jù)表3的分析，干預前后參與者的FIM運動評分值的差異具有統(tǒng)計學意義。分析結果顯示，術前與術后1周、術后1個月、術后2個月、術后4個月之間存在差異。術后12個月與術后12個月比較差異均無統(tǒng)計學意義。

表5和表6顯示了干預前后患者FIM認知評分值變化的Friedman檢驗結果。根據(jù)表5的分析，干預前后受試者的FIM認知評分值的差異具有統(tǒng)計學意義。該分析的結果是，術前和術后1周之間沒有顯著差異；術后1個月、術后2個月、術后4個月和術后12個月均存在顯著差異。因此，雖然參與者在干預后第一周的FIM認知評分沒有顯著差異，但在第一個月及之后均有顯著增加。

改良Ashworth和MRC肌肉強度量表

兩側MAS評分相似。圖1B顯示了對患者術前和術后MAS右側和左側值變化的可視化分析。觀察到干預后患者的MAS右側和左側值持續(xù)下降。表7和表8顯示了干預前后患者MAS右側值變化的Friedman檢驗結果。

根據(jù)表7的分析，干預前后參與者MAS右側值的差異具有統(tǒng)計學意義。作為這項分析的結果，術前和術后1周之間沒有顯著差異；術后1個月，術后2個月、術后4個月和術后12個月的MAS評分均存在顯著差異。

因此，雖然參與者在干預后第一周的MAS右側評分沒有顯著差異，但在第一個月及之后的評分均顯著下降。

表9和表10顯示了干預前后患者MAS left值變化的Friedman檢驗結果。根據(jù)表9的分析，干預前后參與者的MAS left值差異具有統(tǒng)計學意義。該分析的結果是，前測和后測第1周之間沒有顯著差異；后測第1個月、后測第2個月、后測第4個月與后測第12個月相比均存在顯著差異，說明干預后第一周被試的MAS剩余分數(shù)沒有顯著差異，但干預后第一個月及以后被試的MAS剩余分數(shù)均顯著下降。

圖2顯示了患者術前和術后MRC肌肉力量量表右值和左值平均值變化的可視化分析。結果顯示，干預后，患者的MRC肌肉力量量表右值和左值普遍增加，但幅度不大。表11和表12顯示了干預前后患者MRC肌肉力量量表右值變化的Friedman檢驗結果。

表13和表14顯示了干預前后患者MRC肌肉力量量表左值變化的Friedman檢驗結果。根據(jù)表13的分析，干預前后參與者的MRC肌肉力量量表左值差異具有統(tǒng)計學意義分析結果表明，前測和后測第1周、后測第1個月、后測第2個月、后測第4個月和后測第12個月存在差異。

卡氏體能狀態(tài)量表

卡氏體能評分（KPS）等級從100到0，100代表“非?！苯】?，0代表死亡。圖3顯示了患者前測和后測KPS值平均值變化的可視化分析。結果顯示，干預后，患者的KPS值普遍提高。表15和表16顯示了干預前后患者KPS值變化的Friedman檢驗結果。

根據(jù)表15的分析，干預前后參與者的KPS值差異具有統(tǒng)計學意義。分析結果顯示，干預前測試和干預后1周測試、干預后1個月測試和干預后2個月測試均無顯著差異，但干預后4個月測試和干預后12個月測試之間存在顯著差異。因此，盡管干預后2個月內(nèi)參與者的KPS分數(shù)沒有顯著差異，但從第4個月起，分數(shù)顯著下降。

概況結果

我們的患者僅表現(xiàn)出早期、短暫的并發(fā)癥，例如亞熱、輕微頭痛和因肌肉注射引起的肌肉疼痛，這些并發(fā)癥在24小時內(nèi)消退。在一年的隨訪中，沒有報告其他安全問題或不良事件。與干預前后相比，這6名患者的認知能力、肌肉痙攣、肌肉力量、表現(xiàn)得分和精細運動技能均有所改善。

我們用來評估痙攣的MAS值在左側和右側均顯著下降。FIM量表包括運動得分和認知得分，并在前測后測分析中顯示顯著增加。干預前后參與者的卡氏能力量表值的差異具有統(tǒng)計學意義。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的第一階段的初步結果討論

創(chuàng)傷性腦損傷后，腦損傷會導致缺血，引發(fā)無氧糖酵解。這一過程導致腦組織內(nèi)血管和細胞結構的破壞，最終導致壞死和凋亡。雖然減壓開顱術和藥物治療通常被建議用于TBI治療，但它們并不能完全阻止疾病進展。然而，細胞移植有可能改變疾病的進程。干細胞具有分化和自我更新為成熟多能細胞的能力，起著至關重要的作用。

在TBI病例中，彌漫性軸突損傷會破壞髓鞘并影響神經(jīng)傳遞，干細胞會遷移到損傷部位，介導炎癥標志物并減少炎癥。這些細胞還會分化為神經(jīng)細胞和少突膠質(zhì)細胞，促進受損軸突的髓鞘再生并增強神經(jīng)通路。此外，干細胞還會分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等因子，有助于神經(jīng)保護和神經(jīng)血管生成。MSC能夠調(diào)節(jié)TBI誘發(fā)的腦炎癥反應中的炎癥相關免疫細胞和細胞因子。這為間充質(zhì)干細胞移植的免疫調(diào)節(jié)作用機制提供了新的見解，對TBI后的功能性神經(jīng)恢復具有重要意義。

臨床前研究探索了各種干細胞類型和給藥途徑，表明細胞移植可能改善TBI患者的功能結果。在本研究中，患者的語言、認知能力、注意力、注意力、近期記憶、精細和粗大運動活動均有所改善。

寫在最后

這項研究強調(diào)了間充質(zhì)干細胞移植在治療TBI方面的巨大潛力。細胞移植的療效移植的效果很大程度上取決于其在宿主組織內(nèi)細胞水平上的影響。值得注意的是，我們觀察到TBI患者的運動和認知功能均得到改善，痙攣也得到減少。這些移植細胞在減輕宿主組織內(nèi)的炎癥和促進恢復（包括受損神經(jīng)的再生）方面發(fā)揮著至關重要的作用。與神經(jīng)康復相結合，細胞移植可顯著促進慢性TBI患者的功能恢復，最終提高他們的整體生活質(zhì)量。結果表明，受傷腦組織內(nèi)的運動功能得到顯著增強。

展望未來，應一絲不茍地開展全面的比較研究，探索不同的細胞類型和移植途徑。嚴格的方法學試驗（包括隨機化、盲法策略和對照組）對于得出結論性結果至關重要。

參考資料：Kabatas S, Civelek E, Boyal? O, Sezen GB, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Kara?z E. Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study. World J Stem Cells 2024; 16(6): 641-655 URL: https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v16/i6/641.htm DOI: https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v16.i6.641

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