已有4項干細胞治療帕金森病的研究正在進行中，治療帕金森病的新方法要來了嗎？

帕金森病 (PD) 的特征是大腦中利用化學(xué)物質(zhì)多巴胺進行交流的神經(jīng)元丟失。治療的主要方法是使用能夠增加大腦多巴胺水平的藥物來恢復(fù)這種交流。

但如果帕金森病的治療不是通過注射多巴胺，而是通過恢復(fù)丟失的神經(jīng)元，那會怎樣？這就是干細胞療法治療帕金森病背后的理念，該療法需要將干細胞植入大腦以取代丟失的細胞。如果研究成功設(shè)計出一種可以替代疾病中丟失的細胞的細胞療法，那么PD的治療將會發(fā)生改變。

干細胞是治療帕金森病的有效方法嗎？

目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何用于治療帕金森病的干細胞療法。不過，最近的臨床試驗結(jié)果令人鼓舞，研究人員幾十年來一直在努力開發(fā)這種治療方法。這個過程有兩個關(guān)鍵步驟：收集干細胞（有可能發(fā)育成體內(nèi)多種不同類型細胞的細胞），然后誘導(dǎo)這些干細胞成為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞。 

目前的研究重點是找出最佳的干細胞來源、將干細胞轉(zhuǎn)化為多巴胺能神經(jīng)元的最佳方法以及將干細胞引入大腦以獲得最大效果和最小傷害的最佳方法。過去幾年，研究勢頭越來越強勁，為PD細胞療法領(lǐng)域帶來了新的希望。

理想目標(biāo)是利用干細胞替代帕金森病中丟失的神經(jīng)元，從而開發(fā)出治療方法。希望這不僅可以緩解帕金森病的癥狀，還可以修復(fù)帕金森病對大腦造成的損傷，從而減緩疾病的進展。

哪些類型的干細胞可用于基于細胞的帕金森病治療？

1、胚胎干細胞(ESC) –源自人類胚胎的干細胞，通常處于非常早期的發(fā)育階段。這些細胞通常來源于體外受精 (IVF) 產(chǎn)生的早期胚胎，不會用于懷孕。（這與通常源自較老胚胎的胎兒干細胞相反）

2、神經(jīng)干細胞（NSC)–神經(jīng)干細胞表現(xiàn)出三個顯著特征作用機制 治療神經(jīng)退行性疾病：歸巢受損的大腦區(qū)域，分泌旁分泌神經(jīng)保護物質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子，增強神經(jīng)突觸之間的聯(lián)系，建立新的神經(jīng)環(huán)路。神經(jīng)干細胞的這些能力可以使受損的神經(jīng)組織再生。

有趣的是，神經(jīng)干細胞（NSC）移植已被證明可以改善PD相關(guān)的運動功能不良、減少不協(xié)調(diào)的肢體運動、增強神經(jīng)發(fā)生、刺激神經(jīng)母細胞遷移并增強運動活動。此外，神經(jīng)干細胞在局部微環(huán)境的作用下分化為不同種類的細胞，修復(fù)及補充損傷的神經(jīng)細胞。

3、成人干細胞（也稱為組織特異性干細胞）–在成人分化細胞中發(fā)現(xiàn)并從中分離出來的干細胞。其中最了解的是成人血液和骨髓中的造血干細胞 ，它們已在臨床上使用數(shù)十年，主要用于治療血癌和其他血液和免疫系統(tǒng)疾病。

4、臍帶干細胞–產(chǎn)后臍帶血中也發(fā)現(xiàn)造血干細胞。這些干細胞也在臨床上用于治療血癌和一些罕見的遺傳疾病。

5、間充質(zhì)干細胞—也稱為基質(zhì)細胞，這些干細胞存在于許多組織中，例如骨骼、軟骨和脂肪。人們對它們的了解仍然很少，但可能具有再生潛力。

6、誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) —由成人皮膚或血細胞產(chǎn)生的干細胞，這些細胞已被重新編程以恢復(fù)到胚胎狀態(tài)。

7、人類孤雌生殖干細胞—由未受精的人類卵子產(chǎn)生的干細胞。

近期國內(nèi)外干細胞治療帕金森病的臨床試驗

01國際上干細胞治療帕金森病的研究

1、使用Bemdaneprocel干細胞在大腦中進行I期研究

最近完成的I期研究調(diào)查了將名為Bemdaneprocel  (BRT-DA01，以前稱為MSK-DA01) 的干細胞通過外科手術(shù)移植到大腦的殼核區(qū)域。這些細胞是源自胚胎干細胞的多巴胺神經(jīng)元前體。試驗中的受試者服用藥物來部分抑制他們的免疫系統(tǒng)（旨在防止身體排斥細胞）。

研究的終點包括安全性、耐受性、細胞存活的證據(jù)（使用大腦的MRI和 PET掃描）以及對PD癥狀的影響。這項開放標(biāo)簽研究（沒有對照組的研究）納入了12名PD患者。

研究表明，這種治療方法是安全的，耐受性良好。細胞移植是可行的，并導(dǎo)致細胞成功存活和植入。目前正在計劃進行II期研究。在最初的研究中接受移植細胞的人將在第二年繼續(xù)接受研究。

2、使用間充質(zhì)干細胞治療帕金森氏癥的IIA期研究

最近完成的一項IIA期研究調(diào)查了骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈輸注作為PD疾病改良療法的效果。這項研究的目的是選擇最安全、最有效的重復(fù)輸注劑量次數(shù)。該研究是雙盲隨機的。有三個治療組，共研究了45名PD患者。

這項研究是對2021年發(fā)表的一項研究的后續(xù)研究，該研究是一項I期研究，研究對象為20名輕度/中度PD患者，每人被分配接受一次靜脈輸注四種劑量中的一種骨髓間充質(zhì)干細胞，并在一年內(nèi)進行評估。

研究表明，這種治療方法安全且耐受性良好。治療與聯(lián)合帕金森病評分量表上的OFF狀態(tài)減少相關(guān)，最高劑量與最顯著的效果相關(guān)。

3、I期研究招募誘導(dǎo)多能干細胞治療帕金森病的參與者

一項I期研究即將開始招募，目標(biāo)是招募6名PD患者。該研究將評估將來自誘導(dǎo)性多能干細胞 (iPSC) 的多巴胺神經(jīng)元手術(shù)移植到殼核中的效果。

iPSC將由PD患者的血細胞制成，然后通過手術(shù)移植到同一個人體內(nèi)，從而無需服用免疫抑制劑藥物。該試驗將評估注射細胞的安全性，并將測量移植的自體多巴胺神經(jīng)元對PD癥狀的影響。

4、使用胚胎干細胞的第一階段研究

另一項I 期研究正在進行中，該研究旨在研究STEM-PD細胞、源自胚胎干細胞的多巴胺前體細胞（由與Bemdaneprocel不同的研究機構(gòu)生成）及其移植到八名PD患者的殼核中。

02國內(nèi)干細胞治療帕金森病的研究

2018年6月，中科院院士科研團隊在猴模型中測試了臍帶來源的干細胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長達2年的評價數(shù)據(jù)，表明干細胞分化的神經(jīng)細胞相對安全，且有明顯效果。為我國首項基于干細胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。

同年，駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科在中國知網(wǎng)發(fā)表了“神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀察”的文章^[1]。

該文章表明神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病后12個月，患者UPDRS量表中的行為和心理評分、日常生活質(zhì)量評分、運動功能評分、并發(fā)癥評分均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后12個月UPDRS量表總評分也低于治療前(P<0.05)。27例患者平均隨訪12個月，治療總有效率為81.48%。

結(jié)論：神經(jīng)干細胞移植手術(shù)治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

2021年，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外一科在中國知網(wǎng)上發(fā)表了一篇“Nurr1基因修飾胚胎中腦神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病”的文獻綜述[2]。

該綜述表明移植后Nurr1能促進神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，提高移植神經(jīng)干細胞的存活，達到更好治療效果。Nurr1基因可以促進神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元轉(zhuǎn)化；移植修飾Nurr1神經(jīng)干細胞可以有效治療帕金森大鼠。 

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團隊開展了一項單中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關(guān)研究結(jié)果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery&Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發(fā)表[3]。

這也是迄今為止世界首項人源神經(jīng)干細胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。

在這項首次針對帕金森病患者進行的經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植的臨床研究中，結(jié)果顯示經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細胞是安全可靠的，受試者表現(xiàn)出良好的耐受性。隨著時間的推移，受試者的臨床癥狀有所改善，神經(jīng)干細胞療效可在治療結(jié)束后第6個月達到峰值。神經(jīng)干細胞鼻內(nèi)移植代表了治療PD的新途徑，有必要進行更大規(guī)模、更長期、隨機對照的2期試驗以進一步研究。

提示和要點：

• 利用干細胞治療帕金森病（尤其神經(jīng)干細胞）具有廣闊的前景，但在這種療法獲得臨床批準(zhǔn)之前還需要進行更多的研究。
• 干細胞來源多種多樣，需要對每種干細胞進行測試以確定哪些干細胞可用于治療PD。
• 多項小型臨床試驗已經(jīng)完成、正在進行或即將開始，研究使用干細胞治療PD。

總結(jié)

干細胞治療帕金森病具有巨大的應(yīng)用前景。隨著技術(shù)的不斷進步和研究的深入，相信這種治療方法將會越來越成熟和完善，為帕金森病患者帶來更好的治療效果和生活質(zhì)量。

盡管神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病具有一定的潛力，但目前仍需要更多的研究來證實其安全性和有效性。如果您正在考慮接受這種治療，請務(wù)必咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見，并根據(jù)他們的建議做出決定。

參考資料：

[1]:康霞.神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的效果觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2018,21(11):1233-1237.

[2]:喬奕勝,陳孝祥,徐蛟天,等.Nurr1基因修飾胚胎中腦神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2021,42(08):1-6.

[3]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s diseaseJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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