近幾十年來，生物技術和遺傳學的迅猛發展使人們對包括神經系統疾病在內的多種人類疾病的潛在致病因素有了更深入的了解。由此對神經系統疾病發病機制（從單基因缺陷到復雜的多維過程）的深入了解也推動了基于干細胞療法的新型創新治療策略的發展。

基于干細胞的療法為復雜的疾病機制提供了一種全面、多方面的方法，本文重點介紹了各類干細胞在治療神經系統疾病方面臨床案例以及使它們治療神經系統疾病的特點。

胚胎、神經、誘導多能、間充質干細胞治療神經系統疾病的研究進展

干細胞治療神經系統疾病

自五十多年前骨髓移植問世以來，利用干細胞的治療方法已經有了顯著的發展。如今，干細胞在治療神經系統疾病方面有著巨大的前景，它為解決影響神經系統的復雜疾病提供了一種獨特而變革性的方法。

由于神經系統的獨特特性，神經系統疾病療法的開發和應用遇到了重大障礙。

成人神經系統中的成熟神經元是有絲分裂后的，這對補充受損神經元提出了挑戰。此外，血腦屏障（BBB）是一個巨大的障礙，阻礙了藥物和生物制劑進入中樞神經系統（CNS）。此外，許多神經系統疾病會引發多種病理機制，單一藥物無法有效解決所有問題。然而，干細胞療法可以全面克服這些限制。

干細胞的主要優勢之一在于其具有分化成各種細胞類型的卓越能力，包括神經元和神經膠質細胞，這對于修復和替換受損的神經組織至關重要。一旦被引入目標組織，干細胞就可以充當生物工廠，提供長期益處，即使在像大腦的血腦屏障這樣高度受管制的器官中也是如此。

此外，與只能緩解癥狀或針對單一途徑的傳統治療不同，干細胞療法可以潛在地利用多種機制來支持患病的神經元，例如大分子的分泌、免疫調節、毒素清除等。通過這種方式，干細胞甚至可以針對神經系統疾病的根本原因，促進天然細胞的再生和功能恢復。此外，干細胞形成神經元和新突觸的潛力也使它們能夠整合到現有的神經網絡中，恢復和增強受影響的神經回路。

當前的研究工作重點是各種干細胞類別，這些干細胞的來源、可用性以及分化、遷移和增殖能力各不相同，從而進一步增強了根據患者個體需求量身定制治療的能力。了解不同干細胞類型的特性以及獲取和提供細胞療法的可用方法，對于了解它們在神經系統疾病臨床應用的潛力非常重要。

干細胞分類和治療應用

干細胞具有自我更新和分化成多種細胞類型的能力；然而，每種干細胞類別的固有特性都提供了獨特的優勢和機會（圖1)。

干細胞療法涵蓋了用于治療神經系統疾病的多種細胞來源和類型。分離后，這些干細胞可以立即移植或在植入前進行體外擴增和修飾。植入策略包括靜脈內、鼻腔內、腦室內、腦內、鞘內和神經內遞送途徑。

01胚胎干細胞治療神經系統疾病

胚胎干細胞 (ESC) 具有非凡的潛力，既具有全能性，理論上能夠轉變為任何細胞類型，又具有多能性，能夠分化為代表所有三個發育生殖細胞層的細胞。由于ESC可以在未分化狀態下培養，因此在暴露于適當的形態發生信號后，它們有望發育成多種終端細胞或組織類型。這種多功能性延伸到神經系統和發育疾病領域，

盡管胚胎干細胞具有廣泛的發育潛力，但它在治療神經系統疾病方面的用途可能有限，因為其形成間充質或內胚層組織的能力不太可能在神經系統中發揮作用。此外，胚胎干細胞處于未成熟、未分化狀態，植入宿主體內后，可能會出現不受控制的細胞增殖和腫瘤或畸胎瘤形成。因此，真正的未分化ESC的移植在神經系統疾病的臨床應用很少。

2015年，鄭州大學第一附屬醫院將400萬個胚胎干細胞來源的神經前體細胞移植到帕金森病患者體內，這是全球首個使用受精胚胎的胎盤干細胞治療帕金森病的臨床試驗。該項目是我國在2015年通過的第一批干細胞臨床試驗，旨在確保干細胞在安全和符合倫理標準的前提下應用于臨床。

2023年1月9日，意大利IRCCS San Raffaele科學研究所等機構的研究人員在國際頂尖醫學期刊Nature Medicine上發表了題為：Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study的研究論文。

該研究嘗試了一種治療多發性硬化癥的新方法。研究團隊收集了捐贈的來自10-12周的流產胎兒的胚胎干細胞，并將其注射到多發性硬化癥患者的脊柱中，并成功減少了患者的疾病標志物。這也是第一項評估人類胎兒中樞神經系統的神經干細胞/前體細胞（hfNPC）移植在進行性MS患者中的安全性的一期臨床試驗。

另一個考慮因素是，雖然目前的ESC系可以在培養中繁殖，但新的ESC需要來自正在發育的人類胚胎的囊胚內細胞團。這種干細胞的獲取受到嚴格監管，ESC的使用受到嚴格的倫理和監管準則的限制，從而影響其在研究和醫療應用中的使用。

幸運的是，在終末分化神經組織形成之前，有幾種中間細胞類型可以保留干細胞治療的優勢，同時避免與ESC相關的風險。這些細胞類型將在以下章節中討論。

02中樞神經系統祖細胞和神經干細胞

從最早的全能性ESC到特定器官的最終細胞類型之間的發育途徑存在許多階段和層次。這些中間群體通常被統稱為祖細胞或前體細胞。

祖細胞的優點是更接近終極分化，對腫瘤形成的擔憂較少，對最終細胞表型的控制能力較強。在中樞神經系統中，早期祖細胞被稱為神經干細胞（NSC），能夠形成神經元和膠質細胞。

在分化途徑中走得更遠的細胞類型包括只形成神經元（或只形成特定亞型神經元，如多巴胺能或γ-氨基丁酸（GABA）能神經元前體細胞）或膠質前體細胞（可能只限于星形膠質細胞或少突膠質細胞）的神經元干細胞。神經系統中的祖細胞群具有獨特的過渡特性，因此是一種很有前景的治療工具。

神經干細胞是神經系統中的多能干細胞，具有顯著的自我更新能力，可分化為神經系統的各種細胞類型，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。在胚胎發育過程中，神經干細胞起源于神經管，神經管是一種外胚層結構，可產生整個中樞神經系統。

以往的神經科學研究者們認為哺乳動物中樞神經系統的神經發生在出生后即停止，神經細胞不可再生；一旦受損，只能由膠質細胞填充。NSCs的發現打破了這一觀念，為神經系統疾病的治療提了新思路。

神經干細胞的研究“爭議”及技術“難點”

科學家前期對神經干細胞的研究主要把目光集中在胚胎干細胞，因為神經干細胞來源于胚胎干細胞，且胚胎干細胞具有分化全能性。

但胚胎干細胞在臨床試驗中的展開，不僅引起了一系列醫學倫理學的討論問題，在技術實施上也遇到了難題。

• ①從社會學的角度，胚胎干細胞來自胚胎，部分學者認為胚胎具有人的地位，而臨床實驗的培養使用無異于變相的“謀殺”，存在倫理問題爭議。
• ②在技術實施上，能發育成完整個體的胚胎干細胞過于強大，具有無限增殖的潛能，類似于腫瘤細胞，如今的科研技術水平還無法完全控制胚胎干細胞的分化方向，部分胚胎干細胞移入機體后在生長繁殖過程中，可能具有向腫瘤細胞分化的風險。

因此，目前在腦部病變的治療前景上來說，屬于成體干細胞行列的神經元細胞似乎在實際應用方面看起來更光明，而對于胚胎干細胞的應用還待更進一步的研究觀察。

目前，干細胞治療歷史最悠久的神經系統疾病是帕金森病。鑒于恢復運動系統中多巴胺能細胞的明確愿望，神經干細胞作為一種恢復策略是有意義的。

2018年，駐馬店市中心醫院神經內二科進行了一項神經干細胞移植治療帕金森病的效果觀察的研究，該研究論文發表在中國實用神經疾病雜志上。

結論：神經干細胞移植手術治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質量，值得推廣。

2024年5月，北京協和醫院神經外科王任直教授、包新杰教授和神經內科萬新華教授團隊開展了一項單中心、開放標簽、劑量遞增的人源神經干細胞（ANGE-S003）經鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究，這也是迄今為止世界首項人源神經干細胞經鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。本研究正式通過北京協和醫院等各級倫理委員會批準并經國家干細胞臨床研究專家委員會批準備案。

相關研究論文于北京時間2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發表。

在這項首次針對帕金森病患者進行的經鼻神經干細胞移植的臨床研究中，結果顯示經鼻黏膜移植神經干細胞是安全可靠的，受試者表現出良好的耐受性。隨著時間的推移，受試者的臨床癥狀有所改善，神經干細胞療效可在治療結束后第6個月達到峰值。

鑒于從帕金森病中吸取的教訓以及其他領域的積極臨床前結果，最近的臨床研究正在探索NSC治療對其他神經系統疾病患者的安全性和潛在療效。

神經干細胞移植治療多發性硬化癥

在針對進行性多發性硬化癥患者 (N=15) 的I期臨床試驗中，研究了同種異體神經干細胞 (hNSC03/14b) 的腦室內移植，劑量逐漸增加（3名受試者分別接受500萬、1000萬和1600萬個細胞，6名受試者接受2400萬個細胞）。雖然試驗并非旨在評估療效且缺乏安慰劑對照組，但未發現對殘疾或疾病進展有任何不利影響，并且在影像學上未觀察到多發性硬化癥相關病變的有益或有害影響。沒有報告與干細胞治療相關的死亡或嚴重不良事件，至少支持了這種方法的安全性。

同樣，最近也有研究對漸凍癥患者進行神經干細胞脊柱內移植。一項研究人類NSC系 (NSI-566RSC) 的I期和IIa期研究采用了遞增設計（從10次脊柱注射到40次，從腰椎目標開始，逐漸增加到頸部目標），此外還增加了細胞劑量（從200萬個細胞增加到1600萬個細胞），研究對象為24名受試者描述了兩起嚴重不良事件，但均與細胞療法或移植方法無明顯關系。

鑒于這不是一項安慰劑對照試驗，因此進行了長期事后分析，將結果與之前大型ALS臨床試驗中接受安慰劑治療的隊列進行了比較。這表明與歷史對照相比，臨床指標和生存率有所改善。

目前的方法旨在利用能夠分化成各種神經元細胞類型的神經元祖細胞來替代脊髓損傷、中風和帕金森病等情況下受損或變性的神經組織。

此外，一個臨床病例系列報告稱，將人類神經元祖細胞移植到帕金森病患者的背側大腦皮質可增強中腦多巴胺能活動并改善運動功能。 

在此，我們可以看到，對于神經回路中特定神經元亞型受到影響的神經系統疾病，使用更加明確和分化的細胞產品的策略顯示出巨大的潛力。雖然仍需要進一步研究，但使用神經元和神經膠質祖細胞治療神經系統疾病代表著一種有希望的途徑，可能會徹底改變再生神經學領域。

03間充質干細胞治療神經系統疾病

間充質干細胞 (MSC) 來源于中胚層組織，包括骨髓、脂肪組織和外周血等成人組織，以及胎盤、羊膜、臍帶和臍帶血等新生兒組織。

MSCs具有多能性，可自然產生中胚層譜系，盡管最近的研究報告稱，MSCs能夠誘導跨譜系分化，產生不太直接相關的細胞類型，例如神經元。與ESC相比，MSC的可獲得性和可用性更高。

MSC還被認為具有較低的免疫原性，有證據表明，與其他祖細胞類型相比，即使進行同種異體移植，MSC的排斥風險也較低。此外，與NSC相比，它們提供了一種可用于自體細胞療法開發的干細胞來源，從而降低了排斥風險并避免了使用免疫抑制劑的需要。

研究間充質干細胞治療帕金森病等神經退行性疾病方面的臨床前研究和阿爾茨海默病，表明結果令人鼓舞。這些研究表明，間充質干細胞移植可促進神經元存活、調節小膠質細胞活化并增強神經營養因子的釋放，共同促進神經保護。MSC或特定亞群的靶向激活也在ALS臨床前研究中顯示出希望。

目前的臨床試驗正在探索間充質干細胞在治療中風患者中的應用、阿爾茨海默病（IIa期，NCT02833792）、帕金森病（II期，NCT04995081）和ALS（II期，NCT03268603）以及許多其他神經系統疾病，強調了臨床前成功向潛在治療應用的轉化。

04誘導多能干細胞

最后，最新進展還支持從成人體細胞組織中培養多能細胞。誘導多能干細胞（iPSCs）是通過對患者衍生細胞進行基因重編程，用轉錄因子的精選組合進行轉導而產生的。這些因子–山中因子Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc–將細胞去分化為類似ESC的狀態。雖然這是一項相對較新的技術，而且這些細胞的長期特征描述仍在進行中，但iPSCs提供了一種建立患者特異性疾病模型的方法，以及一種開發自體細胞療法的潛在資源。?

因此，iPSC技術為人類相關研究打開了一扇大門，并為徹底改變神經系統疾病的治療前景帶來了巨大的希望。

由于iPSC可以分化成各種神經細胞類型，包括神經元和神經膠質細胞，它們為了解神經系統疾病的潛在機制和藥物篩選提供了一個平臺。此外，iPSC不僅可以模擬神經系統疾病，還可以作為潛在的治療工具。基于iPSC的療法已在中風、脊髓損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、ALS等疾病中進行了臨床前研究。

第一份關于iPSC應用于人類的報道是在2020年。隨后，一項臨床試驗 (NCT06145711) 于2023年10月啟動，旨在研究自體iPSC療法對三名帕金森病患者的安全性。

日本正在進行一項類似的試驗，使用iPSC治療帕金森病，盡管是同種異體移植，而不是自體移植。

盡管仍存在一些挑戰，例如確保iPSC衍生療法的安全性和有效性，但正在進行的臨床前研究和臨床試驗正在推動該領域的發展，預示著利用iPSC的再生能力研究和治療各種神經系統疾病的未來充滿希望。
干細胞療法的臨床考慮因素

除了選擇適當的干細胞類型，建立有效的干細胞療法還意味著確保細胞成功輸送到適當的組織，并促進細胞到達預定部位后的存活和功能。 

干細胞移植的輸送方式有哪些，干細胞移植策略比較

干細胞療法的預期結果，無論是細胞置換、微環境中的旁分泌效應，還是向特定解剖區域輸送治療因子，都需要謹慎選擇適當的輸送策略。

干細胞遞送方法有低侵入性靜脈內或動脈內注射，利用腦脊液流動的方法，如鞘瘤內或腦室內注射，或更有針對性的方法，直接腦內注射到大腦實質，或硬膜內注射到周圍神經（圖1；表1）。此外，最近的實驗方法還探索了通過鼻腔輸送干細胞。

移植途徑	優勢	限制
靜脈	快速全身分布 非侵入性 易于在臨床環境中使用 降低組織損傷風險 可重復給藥	循環中稀釋 通過過濾器官清除 有限歸巢至靶組織 免疫系統清除 潛在的脫靶效應
鞘內	直接進入腦脊液和流體動力學 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內治療創傷更小	并發癥風險 中樞神經系統免疫反應 細胞保留挑戰 潛在的脫靶效應
腦室內	直接進入腦脊液和流體動力學 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內治療創傷更小	并發癥風險 中樞神經系統免疫反應 細胞保留挑戰 潛在的脫靶效應
腦內	精準定位 增強整合 最小化稀釋和清除 潛在局部效應 長期保留	神經系統并發癥的風險 腦部免疫反應 侵入性操作 分布有限 精準定位的挑戰
神經內	精確定位 增強整合 最小化稀釋和清除 局部效應潛力	神經損傷風險 侵入性操作 分布有限 神經免疫反應 精準定位的挑戰
鼻腔內	非侵入性 直接進入大腦 快速吸收 最大程度減少全身暴露 增強患者依從性	吸收率不穩定 清除機制 炎癥風險 方案 缺乏一致性

結論：神經系統疾病尤其是到疾病后期嚴重影響患者的生活質量，現有的治療方法極其有限且尚無特效藥，相關輔助療法對于病情的改善也極為有限。神經干細胞移植療法開辟了治療神經系統疾病新的途徑。

隨著干細胞生物學的研究不斷進展，創新治療干預的潛力也在不斷擴大。干細胞的繁殖和分化能力，為重塑細胞生理學和影響神經系統疾病的進程提供了新希望。從修復受損的神經回路到解決潛在的遺傳異常，這些進步有望改變神經病學的格局。

這些技術的交叉具有巨大的潛力，可以加深我們對神經系統疾病的理解，并為恢復人類神經健康的新干預措施鋪平道路。

參考資料：

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00427

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