導(dǎo)讀：干細(xì)胞療法為卵巢早衰治療注入新活力，通過(guò)修復(fù)受損卵巢組織，恢復(fù)激素水平，重燃生殖希望。臨床應(yīng)用初步表明，干細(xì)胞可促進(jìn)卵泡再生，改善卵巢功能，為患者提供生育可能。為卵巢早衰患者帶來(lái)新的希望。

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰竭。從月經(jīng)初潮到進(jìn)入更年期，卵巢大約每月一次負(fù)責(zé)將卵子排入輸卵管。這就是排卵。當(dāng)一個(gè)人患有卵巢早衰時(shí)，卵巢會(huì)在其進(jìn)入更年期前開(kāi)始耗盡卵子。因此，卵巢早衰患者的排卵頻率可能會(huì)大大降低，或者以停止-開(kāi)始的模式排卵。

卵巢早衰表現(xiàn)為閉經(jīng)伴隨血促卵泡激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，如潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。

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卵巢早衰治療方法

目前治療卵巢早衰的方法主要是激素替代療法（HRT）、輔助生殖技術(shù)（ART）和新興的干細(xì)胞療法。遺憾的是，這些方法并非對(duì)每個(gè)患者都有效，更重要的是：

如激素替代療法（HRT）和輔助生殖技術(shù)（ART），雖然在一定程度上能夠緩解癥狀和提高生活質(zhì)量，但也存在一些局限性和潛在的缺點(diǎn)。激素替代療法依賴于外部激素的補(bǔ)充，這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的激素水平波動(dòng)，增加患乳腺癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。并且激素替代療法無(wú)法恢復(fù)卵巢自然產(chǎn)生激素的能力，一旦停藥，癥狀可能會(huì)復(fù)發(fā)。

重燃生育希望，5項(xiàng)研究證明干細(xì)胞治療卵巢早衰的安全性有效！

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療卵巢早衰作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為卵巢早衰患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過(guò)分析總結(jié)5項(xiàng)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為卵巢早衰患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗(yàn)一：世界首個(gè)干細(xì)胞修復(fù)卵巢孕育的寶寶誕生。

在中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究先導(dǎo)專項(xiàng)支持下，中科院遺傳發(fā)育所戴建武再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心孫海翔團(tuán)隊(duì)合作，于2015年在國(guó)際上率先開(kāi)展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。2018年南京鼓樓醫(yī)院誕生了世界首個(gè)干細(xì)胞修復(fù)卵巢孕育的寶寶。

來(lái)自安徽的方女士于2015年12月開(kāi)始作為受試者入組。

有效性

• 術(shù)后復(fù)查，卵巢血流有明顯改善，2016年方女士又進(jìn)行了兩次移植。
• 2017年5月，經(jīng)檢查確認(rèn)，方女士卵巢功能大部分恢復(fù)，當(dāng)月成功實(shí)現(xiàn)自然受孕。
• 2018年1月12日上午9點(diǎn)20分，34歲的方女士順利產(chǎn)下一名重2.97千克的健康男嬰。
• 這是世界首例通過(guò)干細(xì)胞修復(fù)女性卵巢早衰而孕育的健康寶寶。

安全性：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞植入手術(shù)耐受性良好，未報(bào)告任何不良事件。

②臨床試驗(yàn)二：使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性宮粘連患者

2018年7月11日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《使用臍帶MSCs在膠原支架上進(jìn)行異基因細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性宮粘連患者：一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)》的研究成果。^【1】

這項(xiàng)前瞻性、非對(duì)照、I期臨床試驗(yàn)招募了26名因復(fù)發(fā)性宮內(nèi)粘連導(dǎo)致不孕的患者，并進(jìn)行了30個(gè)月的隨訪。

有效性

• 在干細(xì)胞卵巢移植（ASCOT）項(xiàng)目中，對(duì)卵巢反應(yīng)較差的女性患者進(jìn)行了治療，結(jié)果顯示2周后竇狀卵泡計(jì)數(shù)有顯著改善。以卵泡計(jì)數(shù)增加和抗卵巢激素水平提升為標(biāo)準(zhǔn)，81.3%的婦女卵巢功能得到明顯提升。
• 在控制性促排卵過(guò)程中，ASCOT技術(shù)成功增加了有腔卵泡數(shù)和卵母細(xì)胞數(shù)，盡管胚胎整倍體率較低。治療后，共有5例受孕，包括2例胚胎移植后和3例自然受孕。

安全性：手術(shù)期間未發(fā)現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)后體溫、血象和陰道分泌物均正常。所有患者在整個(gè)觀察期內(nèi)均未發(fā)生不良事件。

綜上所述，術(shù)后3個(gè)月，患者子宮內(nèi)膜厚度增加，粘連減輕，ERα、波形蛋白、Ki67和vWF表達(dá)上調(diào)，ΔNP63表達(dá)下調(diào)，表明子宮內(nèi)膜修復(fù)與血管生成優(yōu)化。30個(gè)月隨訪中，10名患者成功懷孕，8人順利分娩健康嬰兒，1人晚期妊娠，1人早期自然流產(chǎn)，無(wú)重大并發(fā)癥，證實(shí)治療有效且安全。

③臨床試驗(yàn)三：卵巢內(nèi)注射自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞效果研究

2020年7月18日，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校婦產(chǎn)科在期刊雜志《J Med Case Rep》上發(fā)表了一篇關(guān)于《卵巢內(nèi)注射自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞可增加卵巢早衰女性的雌激素產(chǎn)生并減少更年期癥狀》的研究成果。^【2】

介紹了2例患有卵巢早衰的白人女性的病例，她們?cè)谙蚵殉沧⑸渥泽w骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞7個(gè)月后，卵巢恢復(fù)了雌激素的產(chǎn)生和月經(jīng)。

有效性評(píng)估

1.卵巢體積評(píng)估

• 測(cè)試卵巢的體積從注射前的0.63cm³增加到隨訪第1周的2.5cm³ ，3周后增加到2.05cm³。第3個(gè)月和第 6 個(gè)月的隨訪顯示卵巢體積穩(wěn)定，分別為2.3cm³和2.7cm³，第7個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)后卵巢體積增大。這些數(shù)據(jù)表明右卵巢對(duì)BMSC原位注射有特異性反應(yīng)。
• 經(jīng)陰道超聲測(cè)量顯示，與對(duì)側(cè)對(duì)照卵巢相比，接受治療的卵巢體積增加了約50%，并且這種狀況一直持續(xù)到研究結(jié)束（1年）。

2.血清雌激素水平評(píng)估

• 此外，注意到BMSC植入后血清雌激素水平總體升高。
• MSC植入前和MSC植入后1周，雌激素水平均<10.9pg/m??l，而植入后3周雌激素水平上升至20pg/ml。
• 血清雌激素水平與術(shù)前水平相比增加了約150%。

3.整體評(píng)估

• MSC注射后6個(gè)月，雌激素水平達(dá)到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也有變化，如下圖所示。
• ?兩位患者均經(jīng)歷了月經(jīng)期，并且兩位患者均報(bào)告稱更年期癥狀明顯改善，并且這種狀況一直持續(xù)到研究結(jié)束（1 年）。

安全性評(píng)估：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入手術(shù)耐受性良好，未報(bào)告任何不良事件。

綜上所述，自體骨髓干細(xì)胞植入卵巢治療卵巢早衰，一年后成效顯著：卵巢體積增大50%，雌激素水平提升150%，患者恢復(fù)月經(jīng)周期，更年期癥狀明顯緩解，且手術(shù)安全無(wú)不良反應(yīng)，展示了此療法的潛力和可行性。

④臨床試驗(yàn)四：間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療特發(fā)性卵巢早衰患者的臨床試驗(yàn)

2021年1月6日，伊朗德黑蘭生殖生物醫(yī)學(xué)研究所在期刊雜志《J Ovarian Res.2021》上發(fā)表了一篇關(guān)于《評(píng)估自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞卵巢內(nèi)移植治療特發(fā)性卵巢早衰患者的安全性、可行性和有效性：非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，I期》的研究成果。^【3】

本研究為I期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)。9名確診為POF的女性被分成三組（每組3人），分別在一側(cè)卵巢接受5× 10⁶、10×10⁶或15×10⁶自體ADSC懸浮液移植。

有效性評(píng)估

1.月經(jīng)恢復(fù)評(píng)估

• 9例卵巢早衰患者中，有4例患者月經(jīng)恢復(fù)。
• 15×10⁶組有2例POF患者在干預(yù)后2個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)，其中1例一直維持到移植后第五個(gè)月，另1例在細(xì)胞移植后第2個(gè)月和第4個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)。
• 另2例POF患者，1例來(lái)自5×10⁶細(xì)胞組，另1例來(lái)自10×10⁶細(xì)胞組，均在干預(yù)后4周報(bào)告月經(jīng)恢復(fù)，分別維持到在干預(yù)后第8個(gè)月和第7個(gè)月。

2.血清FSH水平評(píng)估

• 觀察到4名患者血清FSH水平降低至低于25IU/l并且在第一個(gè)月和第二個(gè)月持續(xù)降低。
• 在5×10⁶和10×10⁶細(xì)胞組中的兩名患者中，在ADSC移植后1年的隨訪中，血清FSH顯示不一致的下降。

3.卵巢體積評(píng)估

卵巢體積、AMH和AFC在隨訪期間發(fā)生變化，但不同細(xì)胞組之間沒(méi)有顯著差異（p>0.05）。

4.血清AMH水平評(píng)估

在隨訪期間，血清AMH水平幾乎保持不變，且任何組中的患者在隨訪期間均未出現(xiàn)AMH水平穩(wěn)定增加或減少的變化模式。

安全性評(píng)估：在移植后第一周、第二周以及1、2、3、6和12個(gè)月的隨訪中通過(guò)體格檢查和陰道超聲檢查未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性并發(fā)癥。

綜上所述，隨訪期內(nèi)，四名患者卵巢功能衰退(POF)患者恢復(fù)月經(jīng)，并持續(xù)數(shù)月，F(xiàn)SH水平下降至25 IU/L以下，無(wú)早發(fā)副作用或并發(fā)癥。ADSC移植后，卵巢體積、AMH和AFC雖變化，但不同細(xì)胞組間無(wú)顯著差異，顯示療法初步有效且安全。

⑤臨床試驗(yàn)五：浙江省首例接受干細(xì)胞治療卵巢早衰的女寶寶健康誕生

2023年6月8日晚21:11，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院錢塘院區(qū)的產(chǎn)房里，在一群醫(yī)生的翹首期盼中，浙江省首例接受干細(xì)胞卵巢原位注射治療患者自然受孕至足月孕育的女寶寶健康誕生啦！

李女士與王先生（均為化名）2019年結(jié)婚，一眨眼到了2021年，卻還沒(méi)懷上孩子。李女士想著，過(guò)完年自己都33歲了，再加上過(guò)年時(shí)家里老人各種明示暗示，心中難免擔(dān)憂，便來(lái)到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心檢查。

不曾想，年紀(jì)輕輕的她被診斷為“卵巢儲(chǔ)備不良”，隨著時(shí)間推移，卵巢功能只會(huì)越來(lái)越差。李女士意識(shí)到了時(shí)間的緊迫，當(dāng)即決定走上試管嬰兒助孕之路。

可惜，她努力了快一年，取了3次卵，不是未獲卵就是未受精，希望來(lái)了又去。到了2021年底，促卵泡激素（FSH）已經(jīng)升到了41.20U/L，屬于卵巢早衰（POF），相當(dāng)于女性到50歲左右的絕經(jīng)狀態(tài)。

李女士2021年12月29日正式入組，2022年3月11日接受了干細(xì)胞卵巢原位注射治療。

有效性

• 2022年4月6日是李女士接受干細(xì)胞治療后的第三周，FSH水平直接降到了13.70U/L，當(dāng)天就按照張松英教授制定的促排卵方案進(jìn)入治療周期。
• 2022年10月17日，李女士的人類絨毛促性腺激素（HCG）達(dá)到了37040IU/L，超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)胚胎發(fā)育良好、著床的位置也很好。并于2023年6月8日晚21:11分成功誕下一位健康寶寶。
• 研究表明干細(xì)胞卵巢局部注射可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)等多種途徑改善卵泡發(fā)育微環(huán)境，這也是李女士在接受干細(xì)胞治療前無(wú)可利用胚胎，卻在接受干細(xì)胞治療六周后的那次促排喜獲一個(gè)優(yōu)胚以及后續(xù)自然受孕的原因。

安全性：干細(xì)胞植入手術(shù)耐受性良好，未報(bào)告任何不良事件。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月30日，中國(guó)知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上關(guān)于干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床研究項(xiàng)目達(dá)到101項(xiàng)。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療卵巢早衰是具有臨床價(jià)值的，能夠改善卵巢功能，增加卵泡數(shù)量，提高激素水平并且提高為卵巢早衰患者提供生育的可能性。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在卵巢早衰治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療卵巢早衰的新聞資訊！

1.Cao, Y., Sun, H., Zhu, H. et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther 9, 192 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0904-3

2.Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U, Takala H, ElSharoud A, McHugh A, Gavrilova-Jordan L, Levy S, Al-Hendy A. Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020 Jul 18;14(1):108. doi: 10.1186/s13256-020-02426-5. PMID: 32680541; PMCID: PMC7368722.

3.Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, Ahmadi F, Eftekhari-Yazdi P, Vesali S, Madani T, Aghdami N. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021 Jan 6;14(1):5. doi: 10.1186/s13048-020-00743-3. PMID: 33407794; PMCID: PMC7786909.

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