間充質(zhì)干細(xì)胞與亨廷頓病

亨廷頓氏病的發(fā)生是由于編碼一種稱為亨廷頓蛋白的蛋白質(zhì)的基因發(fā)生突變，該蛋白質(zhì)在細(xì)胞中過量積累并具有細(xì)胞毒性作用。在HD期間，腦神經(jīng)元死亡，特別是位于紋狀體結(jié)構(gòu)內(nèi)的神經(jīng)元，例如尾狀核和殼，分泌γ-氨基丁酸。這種疾病的癥狀通常出現(xiàn)在30-40歲左右，并且與運動功能、行為和認(rèn)知能力受損有關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療亨廷頓病的新希望

目前對亨廷頓病的治療方式主要以對癥治療為主，主要包括多巴胺拮抗劑、苯二氮卓類藥物、谷氨酸鹽拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、大麻類藥物、鋰劑、深度腦刺激。表1提供了藥物名稱、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)，對癥治療的可選擇方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療亨廷頓氏病的臨床前研究

在HD動物模型中報道了間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果。對于迄今為止在HD中進(jìn)行的大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞移植研究，外源細(xì)胞是通過腦內(nèi)給藥的。用BM-MSC治療的HD小鼠表現(xiàn)出運動缺陷減少和空間記憶改善。移植的BM-MSC刺激了內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖，這可能是通過誘導(dǎo)HD小鼠紋狀體BDNF水平增加的營養(yǎng)支持。用過表達(dá)BDNF或NGF因子的基因工程間充質(zhì)干細(xì)胞治療的HD小鼠顯示紋狀體區(qū)域的凋亡細(xì)胞減少，腦萎縮減少。

除了間充質(zhì)干細(xì)胞的顱內(nèi)注射外，還在HD小鼠模型中進(jìn)行了鼻內(nèi)細(xì)胞給藥。與未經(jīng)治療的小鼠相比，經(jīng)治療的小鼠睡眠周期規(guī)律，存活時間延長，后者表現(xiàn)出晝夜節(jié)律紊亂和壽命縮短。

作者表明，鼻內(nèi)輸注自體BM衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞導(dǎo)致紋狀體酪氨酸羥化酶 (TH) 和與多巴胺信號級聯(lián)中涉及的多巴胺D1受體 (DARPP-32) 相關(guān)的磷蛋白表達(dá)增加。間充質(zhì)干細(xì)胞治療還揭示了通過小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)镸2抗炎亞型和抑制TNF?-α促炎基因表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)作用、IL-6和MCP-1，通常在HD小鼠的大腦中上調(diào)。

由于疾病的復(fù)雜癥狀，HD的臨床治療一直極具挑戰(zhàn)性。已經(jīng)證明，HD患者具有低水平的BDNF，負(fù)責(zé)皮層神經(jīng)元的存活和功能。在轉(zhuǎn)基因HD嚙齒動物模型中恢復(fù)BDNF水平可提高神經(jīng)元存活率并改善HD癥狀。因此，可以考慮將BDNF用于治療在HD患者中觀察到的神經(jīng)元功能障礙。然而，實驗研究表明，由于蛋白質(zhì)的半衰期短，直接注射BDNF對HD疾病無效。因此，擬議的HD患者臨床試驗被任命為移植過表達(dá)BDNF的基因工程MSCs ( NCT01937923)。

根據(jù)實驗研究，間充質(zhì)干細(xì)胞治療揭示了HD小鼠和大鼠模型的運動和認(rèn)知缺陷得到改善。在HD疾病中移植的人類間充質(zhì)干細(xì)胞減少了在紋狀體和HTT聚集體中觀察到的萎縮，并刺激了內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生并延長了壽命。從臨床前研究中獲得的積極結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能對HD患者具有吸引力。

亨廷頓病是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，迄今為止所有的治療方法在于緩解癥狀，無法從根本治愈疾病。但間充質(zhì)干細(xì)胞新療法已經(jīng)在研究中取得了一些重大進(jìn)展，其中一些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，為HD的治療提供了一線希望。

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