系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及生命的自身免疫性炎癥性疾病,涉及多種自身抗體,由過(guò)度活化的B細(xì)胞產(chǎn)生并在外周血中循環(huán)或沉積在器官中。自身抗體的沉積觸發(fā)免疫復(fù)合物的形成，然后導(dǎo)致多個(gè)器官的組織炎癥，包括血管、關(guān)節(jié)、腎臟和皮膚。腎臟受累，稱為狼瘡性腎炎 (LN)，發(fā)生在大約50-60%的患者中，并且仍然是SLE中最嚴(yán)重的內(nèi)臟并發(fā)癥之一。與女性相比，患有SLE的男性往往患有更具侵襲性的疾病，腎臟和心血管受累的發(fā)生率更高，并且更容易發(fā)生腎衰竭。根據(jù)中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療與研究組（CSTAR）的統(tǒng)計(jì)，LN是中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化死亡率最高的疾病。

臨床上，LN以蛋白尿、細(xì)胞管型、血尿甚至腎功能衰竭為特征，可能導(dǎo)致終末期腎病，需要進(jìn)行腹膜透析、血液透析或腎移植。盡管對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制了解的增加改善了治療選擇，但由于目前的免疫抑制療法未能預(yù)防一半以上接受治療的患者的疾病復(fù)發(fā)，結(jié)果趨于穩(wěn)定。

因此，仍然迫切需要新的療法。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 對(duì)免疫反應(yīng)具有有效的免疫抑制調(diào)節(jié)作用，靜脈內(nèi)移植間充質(zhì)干細(xì)胞可改善疾病癥狀，并已成為狼瘡腎炎的潛在有益療法。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的目的是討論間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡腎炎動(dòng)物模型和患者治療中的應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡腎炎治療中的應(yīng)用

臨床前研究

Chang等人表明，用人UC-MSC治療可顯著延緩蛋白尿的發(fā)展，減輕腎損傷并延長(zhǎng)生存期。

崔等人發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期連續(xù)施用人脂肪組織來(lái)源的MSC可改善狼瘡癥狀而無(wú)不良影響。MSC治療組小鼠的存活率顯著提高，組織學(xué)和血清學(xué)異常得到改善，蛋白尿的發(fā)生率降低。

在一項(xiàng)類似的研究中，Jang等人發(fā)現(xiàn)輸注人BM-MSC可減輕腎小球腎炎。MSCs還降低了自身抗體水平和蛋白尿的發(fā)生率，并增加了存活率。在BM-MSC處理的小鼠中，長(zhǎng)壽漿細(xì)胞浸潤(rùn)到發(fā)炎的腎臟中顯著減少。重要的是，BM-MSCs以接觸依賴性方式直接抑制幼稚CD4T細(xì)胞向Tfh細(xì)胞的體外分化，表明MSCs通過(guò)抑制Tfh細(xì)胞的發(fā)育和隨后的體液免疫成分激活來(lái)減弱LN。所有這些數(shù)據(jù)表明，不同來(lái)源的同種異體 MSCs能夠改善不同狼瘡模型的疾病表現(xiàn)并抑制疾病進(jìn)展。

臨床研究

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的第一個(gè)I期試驗(yàn)由Lazarus等人進(jìn)行證明了在15名患者志愿者中進(jìn)行離體培養(yǎng)擴(kuò)增和靜脈輸注自體BM-MSC的安全性。從那時(shí)起，作為一種預(yù)防或治療造血干細(xì)胞移植后移植物抗宿主病的新工具，MSC 治療免疫疾病的報(bào)道不斷被報(bào)道。基于從MSCs治療狼瘡易發(fā)小鼠的那些臨床前研究中收集的令人鼓舞的數(shù)據(jù)結(jié)果，MSC群體已經(jīng)在LN患者的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試（表1）。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院小組于2007年首次使用同種異體BM-MSCs治療難治性和嚴(yán)重狼瘡患者。在這項(xiàng)試點(diǎn)和初步研究中，選擇了4名患者，他們接受了CTX和潑尼松治療>6個(gè)月，但SLEDAI仍然>8，并被診斷為L(zhǎng)N，沒(méi)有終末期腎功能衰竭。

數(shù)據(jù)顯示所有患者在12至18個(gè)月內(nèi)病情穩(wěn)定緩解。這些患者表現(xiàn)出疾病活動(dòng)的改善以及血清學(xué)標(biāo)志物和腎功能的改善，表明異基因BM-MSC移植是治療難治性LN患者的新希望。因此，根據(jù)這項(xiàng)臨床研究，我們認(rèn)為BM-MSC療法對(duì)于常規(guī)治療耐藥的SLE患者，甚至是LN患者，將是一種可行且安全的挽救療法.

在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的研究中，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院招募了更多患者以進(jìn)一步確定同種異體UC-MSC移植的安全性和有效性。所有MSC移植均在嚴(yán)重和耐藥性狼瘡患者中進(jìn)行。患者隨訪超過(guò)12個(gè)月，顯示24小時(shí)蛋白尿明顯減少，SLEDAI 和不列顛群島狼瘡評(píng)估組 (BILAG) 評(píng)分有所改善。Cox回歸分析表明完全腎功能緩解與基線臨床參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性，基線血清肌酐水平較高的患者更容易發(fā)生腎功能復(fù)發(fā)。值得注意的是，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。進(jìn)一步的II期研究，隨訪長(zhǎng)達(dá)4年（平均27個(gè)月），證明了良好的臨床安全性，總生存率為94%，約 50%的患者在為期4年的訪問(wèn)。這些研究還表明，同種異體BM-MSC和UC-MSC治療之間的臨床療效沒(méi)有差異。

國(guó)家政策大力支持干細(xì)胞治療狼瘡腎炎發(fā)展

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞臨床研究實(shí)施“機(jī)構(gòu)+項(xiàng)目雙備案”制，自2015年7月《干細(xì)胞臨床研究研究管理辦法》實(shí)施以來(lái)，已有多家三甲醫(yī)院“備案”干細(xì)胞治療狼瘡腎炎，具體信息如下：

①臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照多中心研究，南京鼓樓醫(yī)院，江蘇省；

②臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照多中心研究，江蘇省人民醫(yī)院，江蘇省；

③臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照多中心研究，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海市；

④臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎的隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照多中心研究，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海市。

近年來(lái)，國(guó)家對(duì)干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用的支持不斷升級(jí)。企業(yè)、醫(yī)院與科研機(jī)構(gòu)之間加快協(xié)作，正加速干細(xì)胞從基礎(chǔ)科研到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。此次，上述4家三甲醫(yī)院采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎，是國(guó)家推動(dòng)干細(xì)胞臨床研究落地的實(shí)質(zhì)進(jìn)展，也將提振起國(guó)內(nèi)企業(yè)投入研發(fā)干細(xì)胞新藥的信心，造福更多與LN同病相憐的罕見病和疑難危重患者。

同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎的機(jī)制

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡腎炎治療中的治療效果有體外和體內(nèi)證據(jù)，但仍存在關(guān)于最佳劑量、給藥途徑和輸注后細(xì)胞命運(yùn)的主要問(wèn)題。因此，探索間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)作用的機(jī)制至關(guān)重要。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)一的機(jī)制，但可用數(shù)據(jù)揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞有益作用的多種工作模型。根據(jù)目前的理解，我們總結(jié)了圖2中的關(guān)鍵機(jī)制。

異基因間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡腎炎的機(jī)制：通過(guò)分泌多種可溶性介質(zhì)，與T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC等多種免疫細(xì)胞相互作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；歸巢腎臟后促進(jìn)修復(fù)和再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢于腎臟

歸巢能力是MSCs的一個(gè)重要特征。越來(lái)越多的證據(jù)表明，給藥后，它們特異性地遷移到炎癥部位，這些外源性注入的MSCs通過(guò)相應(yīng)的同源表面受體對(duì)損傷信號(hào)作出反應(yīng)。已證明幾種細(xì)胞運(yùn)輸相關(guān)分子參與了這種炎癥導(dǎo)向的歸巢過(guò)程：粘附分子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活動(dòng)是通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸和由可溶性因子和細(xì)胞外囊泡組成的分泌蛋白組實(shí)現(xiàn)的。可溶性因子包括NO、IDO、PGE2、腫瘤壞死因子誘導(dǎo)基因6蛋白 (TSG6)、CCL2以及PD-L1、IL-10和TGF-β1。累積的數(shù)據(jù)表明，MSCs對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞植入和免疫調(diào)節(jié)在損傷部位起著至關(guān)重要的作用，但目前的共識(shí)是，MSCs也通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子和促血管生成因子來(lái)保護(hù)受損的腎臟。已經(jīng)證明，培養(yǎng)的MSCs釋放大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子并促進(jìn)腎小球和腎小管恢復(fù)。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)疑令人鼓舞。然而，MSCs在LN治療中的療效仍有待證實(shí)。研究中的患者之間存在許多混雜因素，包括不同的疾病嚴(yán)重程度、不同的并發(fā)癥和治療方案。此外，今天定義的MSC的異質(zhì)性以及細(xì)胞和體液因素的復(fù)雜并發(fā)癥表明許多問(wèn)題有待解決。

因此，干細(xì)胞科學(xué)的未來(lái)進(jìn)步有望確定重要的MSC亞群和/或特定干細(xì)胞標(biāo)記物的免疫調(diào)節(jié)特性，以及特定的作用機(jī)制，從而為使用更有效的刺激或預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞開辟道路治療狼瘡腎炎。

參考資料：https://doi.org/10.1159/000513741。

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