簡(jiǎn)要：人脂肪來(lái)源的間充質(zhì)祖細(xì)胞 (haMPC) 是具有多種分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能的干細(xì)胞。Re-Join?包含來(lái)自患者脂肪組織的體外擴(kuò)增的 haMPC 與細(xì)胞懸浮液的結(jié)合。本研究旨在評(píng)估Re-Join?對(duì)癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 患者的療效和安全性。

方法：Kellgren–Lawrence1-3級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎患者從兩個(gè)中心招募并隨機(jī)接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射Re-Join?或HA。使用WOMAC評(píng)分、VAS和SF-36評(píng)估疼痛和功能。進(jìn)行磁共振成像 (MRI) 分析以測(cè)量軟骨修復(fù)。收集了不良事件 (AE)。

結(jié)果：53名患者被隨機(jī)分組。與基線相比，兩組在第6個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)觀察到WOMAC、VAS和SF-36評(píng)分均有顯著改善。與HA組相比，12個(gè)月后，更多患者的WOMAC提高了50%，并且有更多患者達(dá)到70%改善率的趨勢(shì)。

同時(shí)，12個(gè)月后，通過(guò)MRI測(cè)量，Re-Join?組雙膝關(guān)節(jié)軟骨體積的增加明顯多于HA組。兩組之間的AE具有可比性。大多數(shù)AE是輕度和中度的，除了HA組中右膝關(guān)節(jié)感染的一個(gè)SAE。

結(jié)論：在12個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，接受Re-Join?治療的膝關(guān)節(jié)OA患者的關(guān)節(jié)功能、疼痛、生活質(zhì)量和軟骨再生均有顯著改善，且耐受性良好。

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關(guān)節(jié)內(nèi)移植干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎：一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)

全世界約有9.6%的男性和18%的女性超過(guò)60歲患有癥狀性骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 。OA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明。目前早期OA的治療包括非藥物治療和藥物治療。也經(jīng)常使用關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸 (HA) 或富含血小板的血漿。然而，疾病改善療法仍然有限。疾病進(jìn)展到晚期OA最終需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換。

通常來(lái)源于臍帶血、脂肪組織或骨髓的間充質(zhì)祖細(xì)胞 (MPC) 或間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 被認(rèn)為是OA的潛在治療選擇。通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，MPC具有免疫調(diào)節(jié)功能，可使OA關(guān)節(jié)的微環(huán)境偏向抗炎特性。與直接細(xì)胞植入和分化不同，MSCs可以在體外促進(jìn)新的軟骨樣細(xì)胞 ，以及促進(jìn)軟骨的修復(fù)和再生并刺激II型膠原蛋白的產(chǎn)生。幾項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)測(cè)試了關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs的療效，顯示出可喜的效果。到目前為止，還需要更多高質(zhì)量的研究來(lái)為自體和同種異體MPCs/MSCs 治療OA提供進(jìn)一步的證據(jù)。

Re-Join?是體外擴(kuò)增的來(lái)源于患者脂肪組織的自體MPCs與細(xì)胞懸液結(jié)合而成的產(chǎn)品。選擇脂肪組織衍生的MPC是因?yàn)槠は轮窘M織容易且可重復(fù)獲取、分離程序簡(jiǎn)單且產(chǎn)量高。來(lái)自等量脂肪的新鮮MPC的數(shù)量大約是骨髓的500倍。我們之前的研究表明，Re- Join?在兔和羊的OA動(dòng)物模型中有效。進(jìn)一步的劑量范圍I/IIa期臨床試驗(yàn)表明，在96 周的隨訪期間，Re-Join?對(duì)膝關(guān)節(jié)OA患者是安全有效的。

在這里，我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲IIb期臨床試驗(yàn)，評(píng)估關(guān)節(jié)內(nèi)注射Re-Join?的臨床療效、軟骨成像和安全性，并與有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA患者進(jìn)行HA比較。

方法

Kellgren–Lawrence1-3級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎患者從兩個(gè)中心招募并隨機(jī)接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射Re-Join?或HA。使用WOMAC評(píng)分、VAS和SF-36評(píng)估疼痛和功能。進(jìn)行磁共振成像 (MRI) 分析以測(cè)量軟骨修復(fù)。收集了不良事件 (AE)。

評(píng)估

在篩選時(shí)、基線（第一次注射前）、注射后1周以及6個(gè)月和12個(gè)月后的隨訪時(shí)進(jìn)行評(píng)估。

主要終點(diǎn)是西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分的變化。

次要終點(diǎn)包括視覺(jué)模擬量表 (VAS)、SF-36問(wèn)卷、膝蓋磁共振成像 (MRI) 和安全性概況。

臨床結(jié)果

與基線相比，第6個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)，Re-Join?和HA組的WOMAC 評(píng)分均顯著降低，而兩組之間的WOMAC變化相似。在注射后第6個(gè)月，Re-Join?組的平均WOMAC評(píng)分從30.83±19.14降至21.70± 17.87，HA組的平均WOMAC評(píng)分從34.17±17.16降至27.58±16.93，顯示改善率分別為31.65%和20.23%。

Re-Join?組的WOMAC評(píng)分有下降更多的趨勢(shì)。當(dāng)比較WOMAC評(píng)分的不同子量表時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在Re-Join?和透明質(zhì)酸治療后，WOMAC疼痛、WOMAC僵硬和WOMAC功能評(píng)分按比例降低。

當(dāng)兩組參與者根據(jù)WOMAC評(píng)分的改善率被分成亞組時(shí)，與HA組相比，Re-Join?組有更多患者達(dá)到改善率的20%、50% 和70%。這些數(shù)據(jù)表明Re-Join?可能對(duì)OA患者有更好的長(zhǎng)期效果。

Re-Join?和HA都與隨訪期間VAS評(píng)分的降低有關(guān)。與HA相比，Re-Join?在6個(gè)月內(nèi)可以觀察到雙膝的 VAS 評(píng)分顯著降低（2.85±2.65對(duì)比4.17±2.55，左膝P=0.0486，3.00±2.62對(duì)比4.50±2.71，P=0.0348（右膝）和12個(gè)月（2.83±2.68 對(duì)比4.29±2.35，左膝P=0.0190，2.78±2.58對(duì)比 4.40 ± 2.43，右膝P=0.0178）（圖3a、b ）。

對(duì)于SF-36評(píng)分，在第6個(gè)月（從81.35±17.16到73.04±14.16）和第 12個(gè)月（從81.35±17.16到71.96±12.79）在Re-Join?組與基線相比。

這些結(jié)果表明，Re-Join?可以有效改善OA患者的生活質(zhì)量。

放射學(xué)結(jié)果

在Re-Join?治療后通過(guò)MRI可以觀察到雙膝關(guān)節(jié)軟骨體積的增加。代表性的MRI圖像如圖4a和b所示。?注射后第6個(gè)月，與基線相比，左膝關(guān)節(jié)軟骨總體積增加了17.25±394.23 mm³ ( P=0.8431)，右膝關(guān)節(jié)軟骨總體積增加了77.81 ± 155.37mm³ ( P=0.0327)。在第12個(gè)月，左膝 [193.36 ± 282.80mm³ ( P=0.0042)] 和右膝 [108.70 ± 220.13mm³ ( P=0.0307)]。

對(duì)于HA組，在12個(gè)月的隨訪期間，觀察到軟骨體積沒(méi)有顯著增加，但有減少趨勢(shì)，左膝軟骨體積變化為?54.00±227.21mm³ ( P=0.2666)第6個(gè)月右膝為?10.15 ± 201.59mm³ ( P=0.8115)，左膝為?101.88±224.30mm3 ( P=0.0362) 和?23.47±291.37 mm3 (P=0.6967)第12個(gè)月的右膝（圖4c、d）。

為了研究Re-Join?對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨不同解剖部位的影響，分別測(cè)量和計(jì)算了股骨、脛骨和髕骨的體積（圖4e-h）。與總軟骨相似，HA與股骨、脛骨和髕骨的軟骨體積顯著增加無(wú)關(guān)。

總體而言，觀察到股骨和脛骨有減少的趨勢(shì)，左脛骨在第6個(gè)月發(fā)現(xiàn)顯著減少。與HA相比，注射Re-Join?與左側(cè)股骨軟骨顯著增加相關(guān)（?63.50±222.71mm3對(duì)比134.63±189.16mm3) 和右邊 (?26.71±170.69mm3對(duì)比121.36±172.25mm3) 第12個(gè)月。

安全性

52例患者全部完成安全性評(píng)估隨訪。在12個(gè)月的隨訪期間，Re-Join?組未發(fā)生SAE（表2）。

表2Re-Join?和HA治療后OA患者的不良和嚴(yán)重不良事件（n=52）

總結(jié)

正如“結(jié)果”部分中的VAS和SF-36所示，Re-Join?在緩解疼痛和改善生活質(zhì)量方面優(yōu)于HA 。Re-Join?和HA組在第6個(gè)月和第12個(gè)月后均顯示W(wǎng)OMAC較基線顯著降低。與HA相比，注射Re-Join?顯示出更高改善率的趨勢(shì)。Re-Join?組中有兩名患者對(duì)注射沒(méi)有反應(yīng)，WOMAC評(píng)分在隨訪期間逐漸增加，導(dǎo)致改善率顯著下降，如圖1b所示。移除兩名患者導(dǎo)致第6個(gè)月的統(tǒng)計(jì)顯著增加和第12個(gè)月（數(shù)據(jù)未顯示）。需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索患者反應(yīng)異質(zhì)性的原因。

有趣的是，關(guān)節(jié)內(nèi)注射Re-Join?對(duì)增加軟骨體積有影響，注射后12個(gè)月顯著增加。這種影響主要表現(xiàn)在股骨上。而在HA組中，可以觀察到總體積、股骨、脛骨和髕骨的軟骨減少，這與OA的自然進(jìn)展過(guò)程非常相似。Re-Join?修復(fù)軟骨的作用是長(zhǎng)效的，這與其再生潛力相一致，可能為OA患者提供有希望的治療干預(yù)和軟骨修復(fù)。

結(jié)論

總之，在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，Re-Join?可以改善功能、膝關(guān)節(jié)疼痛、生活質(zhì)量和軟骨再生。這些結(jié)果，連同我們之前的臨床前OA動(dòng)物模型研究和I/IIa期臨床試驗(yàn)，支持關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪組織衍生的MPCs 在治療膝關(guān)節(jié)OA中具有廣闊的治療潛力。需要更多具有更大樣本量和異質(zhì)性MPC的研究，以進(jìn)一步評(píng)估Re-Join?在OA患者中的療效和安全性。

參考資料：Lu, L., Dai, C., Zhang, Z. et al. Treatment of knee osteoarthritis with intra-articular injection of autologous adipose-derived mesenchymal progenitor cells: a prospective, randomized, double-blind, active-controlled, phase IIb clinical trial. Stem Cell Res Ther 10, 143 (2019). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1248-3

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