糖尿病困擾了她的生活，直到干細(xì)胞療法讓她擺脫了困境

多年來，阿曼達(dá)·史密斯和她的丈夫晚上總是被“嗡嗡嗡”的警報聲驚醒——這是警告她血糖過高或過低的警報聲。她會伸手去拿放在床頭柜里的果汁盒，或者擺弄她的泵來注射胰島素。

史密斯是來自安大略省倫敦市的一名35歲護(hù)士，患有1型糖尿病，這種疾病會消滅胰腺內(nèi)產(chǎn)生胰島素的關(guān)鍵胰島細(xì)胞。沒有這些細(xì)胞，史密斯只能依靠藥房的胰島素瓶和不斷的警惕來維持生命。“你必須注意你的糖尿病，否則你就會死。”

2023年情人節(jié)，醫(yī)生將實驗室中從胚胎干細(xì)胞中培育出來的替代胰島細(xì)胞移植到為史密斯的肝臟供血的血管中。到8月，她不再需要胰島素了。她的新細(xì)胞正在大量分泌胰島素。

“我感覺自己又恢復(fù)正常了，”史密斯說。“你以前沒有意識到它占據(jù)了你多少生活——直到現(xiàn)在它不再占據(jù)你的生活。”

史密斯站在醫(yī)學(xué)實驗的最前沿，這項實驗旨在通過替換糖尿病破壞的細(xì)胞，治療糖尿病的根本原因。 這是長期探索糖尿病治療方法的關(guān)鍵一步，也是最終實現(xiàn)干細(xì)胞領(lǐng)域二十多年來的科幻承諾的領(lǐng)跑者。

干細(xì)胞具有發(fā)育成身體任何細(xì)胞或組織的卓越能力，科學(xué)家長期以來一直夢想利用其再生能力來修復(fù)疾病或損傷造成的損害。

華盛頓郵報：干細(xì)胞治療如何讓一名婦女?dāng)[脫糖尿病

史密斯是接受實驗室干細(xì)胞生成的胰島細(xì)胞全劑量治療的十幾名患者之一。根據(jù)6月份美國糖尿病協(xié)會會議上公布的數(shù)據(jù)，臨床試驗中的11名患者大幅減少胰島素使用量或完全停止使用胰島素。

盡管前景光明，但 Vertex Pharmaceuticals 開發(fā)的治療方法仍處于早期階段，許多專家認(rèn)為這是一個重大進(jìn)步，而不是終點線。

沒有人知道這些細(xì)胞會持續(xù)產(chǎn)生胰島素多久，也不知道這種療法是否長期安全，除非對更多患者進(jìn)行測試和跟蹤，這些患者必須服用免疫抑制藥物來防止身體排斥外來細(xì)胞。一名患者死于鼻竇手術(shù)并發(fā)癥引起的感染，這凸顯了免疫抑制藥物的風(fēng)險，而免疫抑制藥物是導(dǎo)致患者死亡的因素之一。

密歇根糖尿病研究中心主任斯科特·索萊曼普爾5歲時被診斷出患有1型糖尿病，他回憶說，在他年輕的時候，醫(yī)生告訴他十年內(nèi)會找到治愈方法。索萊曼普爾現(xiàn)年40多歲他與童年的自己約定，不會向患者承諾具體的治愈時間表。盡管如此，他仍然充滿希望。

“患上糖尿病是一件非常可怕的事情，但這是人類歷史上治療糖尿病的最佳時期，因為我們擁有這些令人驚嘆的技術(shù)，”索萊曼普爾說道。“我們還沒有走到盡頭，但我們已經(jīng)踏上了征程。我們可以靜待征程的這個階段，說‘這很好。讓我們繼續(xù)前進(jìn)吧。’”

不完美的前進(jìn)之路

治愈糖尿病的探索并非始于干細(xì)胞。1966 年，醫(yī)生為一名糖尿病患者進(jìn)行了首例全胰腺移植手術(shù)。這是一項大型手術(shù)，對美國約200萬1型糖尿病患者來說并不是一種實用的治療方法。

但隨著胰腺生物學(xué)原理的逐漸明朗，科學(xué)家開始設(shè)想一種簡化版的胰腺。胰腺內(nèi)有胰島，即產(chǎn)生胰島素和其他激素的細(xì)胞群。科學(xué)家們想知道，除了移植整個器官，他們還能使用從器官捐贈者身上采集的胰島嗎？

埃德蒙頓阿爾伯塔大學(xué)的移植外科醫(yī)生詹姆斯·夏皮羅從20世紀(jì)80年代開始研究這個問題。

“我所做的實驗都沒有成功，”夏皮羅回憶道。“一開始，我們幾乎無法逆轉(zhuǎn)老鼠的糖尿病。”

夏皮羅繼續(xù)努力攻克難題，2000年，他和同事報告稱，七名患者接受了器官捐贈者的胰島移植，并能夠停止使用胰島素。這項名為“埃德蒙頓方案”的手術(shù)讓糖尿病研究人員大吃一驚。它證明了細(xì)胞可以替換，疾病可以逆轉(zhuǎn)。

“然后，缺點就開始顯現(xiàn)出來，”索萊曼普爾回憶道。

經(jīng)常需要重復(fù)移植，大多數(shù)患者最終需要再次注射胰島素。免疫抑制藥物會增加感染、癌癥或其他副作用的風(fēng)險。而且胰島的供應(yīng)極其有限。

此后幾年，已有1,000多例移植手術(shù)證明這種方法是有效的。去年，美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了一項來自器官捐獻(xiàn)者的胰島細(xì)胞療法。但這種療法的使用還遠(yuǎn)未成為主流。

身體，自愈吧

研究人員將目光投向干細(xì)胞研究領(lǐng)域，以解決細(xì)胞稀缺問題。

與人體大多數(shù)細(xì)胞不同，胚胎干細(xì)胞（由人類胚胎產(chǎn)生）可以分化為人體所有組織和器官，從大腦到肌肉，再到胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。理論上，科學(xué)家可以根據(jù)需要制造盡可能多的干細(xì)胞，而且質(zhì)量和一致性的控制能力要好得多。

道格拉斯·梅爾頓是哈佛大學(xué)的一名生物學(xué)家，專注于研究青蛙的發(fā)育。1991年，他的嬰兒兒子薩姆被診斷出患有1型糖尿病。他的女兒艾瑪也被診斷出患有這種疾病。梅爾頓將研究重點轉(zhuǎn)移到研究胰島素分泌細(xì)胞的正常發(fā)育方式上，希望科學(xué)家能夠模仿這一過程來幫助患者。

梅爾頓很快就發(fā)現(xiàn)了有關(guān)干細(xì)胞的嚴(yán)酷科學(xué)事實：是的，它們可以變成任何類型的細(xì)胞，但前提是它們必須經(jīng)過正確的步驟，就像制作一份復(fù)雜的食譜一樣。他的實驗室花了二十年時間試圖設(shè)計出正確的步驟、原料和時間，這是一個反復(fù)試驗的過程，最終形成了一個耗時數(shù)周的“六步教育過程”。

費利西亞·帕柳卡 (Felicia Pagliuca) 一直在劍橋大學(xué)從事癌癥生物學(xué)研究，在一次研討會上遇到了梅爾頓，并受到啟發(fā)加入了梅爾頓的實驗室，帕柳卡說：“你可以不用殺死細(xì)胞來治愈疾病，而是直接使用細(xì)胞本身作為生命的基石，作為一種藥物。尤其是你可以在實驗室中從頭開始制造這些細(xì)胞的想法。”

為了測試實驗室培養(yǎng)的細(xì)胞，科學(xué)家將它們放入培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)皿中裝有葡萄糖和指示劑，指示劑在胰島素存在下會變色。經(jīng)過多次實驗，他們看到了一道藍(lán)色的閃光，這標(biāo)志著他們終于找到了正確的配方。

2014 年，他們發(fā)表了這些成果并成立了Semma Therapeutics公司，后來被 Vertex Pharmaceuticals 以 9.5 億美元收購。Semma以Melton現(xiàn)已成年的孩子的名字命名，旨在將實驗室的突破帶入現(xiàn)實世界。

“我的生活發(fā)生了改變”

對于阿曼達(dá)·史密斯來說，糖尿病是一種難以控制的疾病。它困擾著她的生活，也給她的未來蒙上了陰影。她的一位家人因糖尿病失去了一條腿。

史密斯特別難以預(yù)測血糖會下降的“低血糖”。一旦她意識到這種情況正在發(fā)生，已經(jīng)太晚了——“你感覺自己快要死了，虛弱得無法動彈，感到惡心。然后你知道：要么活下去，要么死。”為了扭轉(zhuǎn)低血糖，她可能會吃太多碳水化合物，導(dǎo)致血糖飆升。“你感覺自己像一只鼻涕蟲。”

小時候，她會提醒同樣患有1型糖尿病的媽媽檢查血糖。后來，她開始聽到家人也這樣對她做。史密斯的女兒德拉亞今年9歲，她會借媽媽的手機(jī)玩游戲，但總是被警報打斷。德拉亞會提醒她“檢查血糖”，并發(fā)誓要成為一名醫(yī)生，研制出一種治療方法。

史密斯回想起過去一年的寧靜——沒有蜂鳴器，沒有警報器——有點驚訝。她的醫(yī)療團(tuán)隊也有同樣的感受。

多倫多大學(xué)胰腺移植項目外科主任特雷弗·賴克曼說：“看到這種感覺真是太神奇了，他患有糖尿病，六個月后，他基本上沒有了糖尿病。”與他一起工作的護(hù)士安德里亞·諾蓋特插話說：“這是世界上最令人興奮的事情，也許更準(zhǔn)確。”

史密斯每天服用三次藥片，以阻止免疫系統(tǒng)摧毀外來細(xì)胞。她出現(xiàn)了一些副作用——早期她得了口腔潰瘍，所以她對病人很謹(jǐn)慎。但對于史密斯來說，與糖尿病的過山車和健康風(fēng)險相比，這些副作用是可以承受的。

為了讓這種治療更加安全，讓更多的患者（包括兒童）能夠接受，下一步就是找到保護(hù)細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊的方法。

華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家艾爾·赫希 (Irl Hirsch) 患有糖尿病，曾擔(dān)任Vertex的顧問，他回憶說，1980年他進(jìn)入醫(yī)學(xué)院之前，曾在著名內(nèi)分泌學(xué)家保羅·萊西(Paul Lacy) 手下工作，后者正在研究通過嚙齒動物移植來治療糖尿病。

“他告訴所有人：我們將在五年內(nèi)對人類進(jìn)行這些細(xì)胞移植。每個人都相信這一點，”赫希說。“但這并沒有發(fā)生，最大的問題是整個[免疫]排斥問題和免疫抑制的需要。這是1980年的問題，也是現(xiàn)在的問題。”

科學(xué)家們迫不及待地想要解決這個問題。Vertex公司正在測試一種將細(xì)胞封裝在生物工程設(shè)備中的方法。該公司還利用基因編輯技術(shù)使細(xì)胞“免疫力低下”，即免疫系統(tǒng)無法識別。其他研究人員正在從個別患者體內(nèi)制造干細(xì)胞，并將其誘導(dǎo)成胰島細(xì)胞。由于免疫系統(tǒng)不會將這些細(xì)胞視為外來細(xì)胞，因此可以減少所需的免疫抑制劑劑量。

用一種可怕的疾病來代替長期的免疫抑制療法讓許多臨床醫(yī)生猶豫不決，但許多患者和倡導(dǎo)者卻不耐煩。當(dāng)今的糖尿病技術(shù)雖然可以挽救生命，但并不完善。研究和倡導(dǎo)組織 Breakthrough T1D 的主席 Aaron Kowalski 表示，必須權(quán)衡感染的風(fēng)險，但也必須考慮“比同齡人早15年心臟病發(fā)作、失明和失去腎臟”的風(fēng)險。

史密斯認(rèn)為胰島素泵讓她活了下來，但她很高興把它扔到了櫥柜里。她再也不用圍繞疾病來規(guī)劃生活了。

“我祈禱每個人都能聽到這個消息，”史密斯說。“我的生活已經(jīng)改變了。”

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