干細胞是未分化的細胞，具有增殖（自我更新）和分化成各種成熟細胞類型（多能）的能力。在最佳的離體條件下，可以刺激干細胞再生并分化為特定的細胞類型。干細胞有多種來源，包括但不限于骨髓、外周血、脂肪組織和臍帶血。

干細胞療法是一種再生醫學方式，有可能通過促進組織再生和/或調節炎癥反應來降低發病率和死亡率。基于干細胞的療法可以是自體療法，即使用患者的細胞；也可以是同種異體療法，即使用來自健康捐贈者的細胞進行治療。因此，基于干細胞的療法在治療各種兒科疾病的研究和臨床治療平臺中引起了極大的興趣。研究干細胞治療兒科疾病的安全性和有效性的臨床試驗數量的增加導致了供體選擇、細胞來源和管理護理方面的進步。

在這篇文獻綜述中（圖1），我們討論了細胞療法的不同來源以及兒科疾病的廣泛細胞療法試驗。本綜述旨在向研究人員和臨床醫生通報干細胞治療創傷性腦損傷的臨床試驗。

我們納入了當前研究興趣日益濃厚的非血液學兒科疾病，以及細胞治療應用的最新研究進展。該綜述將主要討論和關注間充質干細胞（MSC）、骨髓單核細胞（MNC）、多能成體祖細胞（MAPC）、神經干細胞（NSC）、臍帶血細胞（UCBC）在兒科疾病中的臨床前和臨床應用。該綜述將涵蓋兒科神經、肌肉骨骼、肺、心臟和移植物與宿主疾病（GvHD）。對于提到的每種特定疾病，我們將根據所研究的細胞干的類型討論臨床前和臨床研究。我們還重點介紹了與每種疾病相關的不同干細胞來源、給藥方法和治療方法。

方法 （表格1）

PubMed數據庫于2022年10月28日使用以下醫學主題詞 (MeSH) 術語（“干細胞”或“干細胞療法”）和年齡過濾器（兒童：出生–18歲）進行檢索。我們的檢索僅限于2000年至2022年期間出版的英文出版物。我們的搜索考慮了臨床前、動物模型研究、臨床試驗、病例報告、觀察性研究和系統分析。我們的搜索結果為 3,812篇文章。經過第一輪摘要篩選，隨后進行全文篩選，本次綜述納入了38篇相關研究。

此外，我們還納入了已完成的臨床試驗以及臨床試驗的可用結果。政府數據庫。搜索詞使用了“干細胞”和年齡過濾器（年齡0-17歲）。檢索結果包括87項臨床試驗和1項觀察性研究。無結果而終止的研究以及未招募年齡<18歲患者的研究被排除在外，而包括兒童和成人的研究均納入本次評價。在干細胞移植或治療后進行的不以干細胞為主要目標的研究被排除在本次審查之外。

我們的審查僅限于下面討論的特定預選疾病。根據該領域研究興趣的增加和進展，對PubMed搜索結果進行首次全面審查后選擇疾病。我們的搜索策略僅限于使用的MeSH術語“干細胞”，這可能限制并排除了將 MSC稱為基質細胞的研究。

干細胞移植治療兒科疾病的細胞來源（圖1）

間充質干細胞

MSC是具有多譜系分化特性的基質細胞，能夠在刺激因素下分化成各種組織，包括成骨細胞、軟骨細胞、肝細胞和上皮細胞。間充質干細胞可以從多種組織中提取，最常見的是骨髓、脂肪組織和臍帶。

MSCs最初被用作治療GvHD的細胞療法，此后MSCs細胞療法已應用于多種炎癥性疾病，如膿毒癥、慢性炎癥性中樞神經系統（CNS）損傷和支氣管肺發育不良（BPD）。MSC治療被認為是安全可行的。隨機臨床試驗的薈萃分析發現MSC與急性輸注毒性、感染、死亡率或腫瘤形成風險之間沒有聯系。然而，經過長達90個月的隨訪，MSC與短暫發熱之間存在顯著聯系。目前，clinicaltirals.gov上注冊了381項研究MSC對各種疾病的治療潛力和副作用的臨床試驗；在這381項研究中，只有61項針對兒科人群。

骨髓基質細胞

在正常成人BM的單核部分，已發現許多非造血系細胞或可發育成非造血細胞的細胞。MNCs是多種類型細胞的組合，包括造血祖細胞、淋巴細胞和單核細胞。骨髓來源的MNCs（BMMNCs）在組織水平產生大量抗炎細胞因子和生長因子。產生的細胞因子和生長因子可抑制細胞凋亡，保護存活細胞，減少纖維化，刺激細胞募集，并具有抗炎特性。此外，BMMNCs通過介導常駐祖細胞，刺激血管生成和組織再生。

CD133+細胞是BMMNCs的一個亞群，已在體內和體外證實能分化為中胚層、外胚層和內胚層來源的組織。這些細胞移植到動物模型后可產生多系造血和再生各種器官細胞，如肝、肺、腸道、肌肉和內皮細胞。BMMNCs和CD133+細胞類型最近被用于新型治療應用，包括治療缺血性疾病和神經系統疾病，如創傷性腦損傷。

MAPC

MAPC是成體非造血干細胞的一種亞型，可以從骨骼或肌肉組織中分離出來。MAPC具有與MSC不同的表型和分化潛力，其特點是具有更高和更穩定的端粒酶活性、擴展的擴增潛力。MAPCs可以在體外和體內分化成各種細胞類型，包括成骨細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞和內皮樣細胞。與MSC相比，MAPC表達較低水平的I類主要組織相容性復合體 (MHC)。由于其獨特的特性，MAPC已在多項臨床試驗中作為移植物抗宿主、TBI和心血管疾病的細胞療法的來源進行了研究。

神經干細胞

NSC是神經系統的原始細胞，可以分化為中樞和周圍神經系統中所有神經譜系的更特化的細胞，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。室下區 (SVZ) 被認為是NSC最豐富的來源，隨后增殖為神經母細胞。神經母細胞遷移到嗅球并分化成中間神經元的亞型。研究證實了NSC的免疫調節特性。在用NSC治療后的研究中還觀察到通過減少實質壞死和神經膠質疤痕形成的神經保護作用。

臍帶干細胞

臍帶被認為是一種廢棄物，但卻是造血干細胞和間充質干細胞的重要來源。臍帶血最早被用作治療血液病的造血干細胞來源。同種異體臍帶血干細胞移植利用率的增加是由于干細胞的快速可用性，與骨髓干細胞移植相比，臍帶血干細胞移植早25-36天。

此外，UBC干細胞和供體之間可容忍1或2個人類白細胞抗原(HLA)(HLA-A、B和DR)抗原不匹配。對HLA匹配要求不嚴格，增加了作為移植造血細胞替代來源的利用率。多項研究證實，與骨髓移植相比，臍血移植的兒童GvHD發生率較低。UCB干細胞在再生醫學和免疫調節療法中的應用正在興起。中樞神經系統創傷、腦性麻痹(CP)和成骨不全癥(OI)等各種臨床試驗，研究了UCB干細胞治療的有效性和安全性。臍帶血的可獲得性、對HLA錯配的高耐受性和減少GvHD都是采用臍帶血進行干細胞治療的優勢。

沃頓氏果凍 (WJ)

WJ是臍帶內圍繞臍動脈和靜脈的果凍狀物質。它由膠原蛋白細胞外基質 (ECM) 和嵌入可溶性多糖的糖蛋白微纖維、透明質酸 (HA) 和干細胞組成。HA在許多生物過程中發揮作用，例如血管生成和祖細胞的增殖/分化。此外，膠原蛋白基質具有高度相容性，可支持多種細胞類型。在WJ樣本中檢測到生長因子 [胰島素樣生長因子結合蛋白 (IGFBP)、TGF-α]、免疫調節細胞因子、抗炎細胞因子、穩態細胞因子以及與傷口愈合相關的細胞因子。與其他生物制劑相比，WJ被發現具有更高含量的這些因子，使其在再生醫學和減少炎癥方面具有巨大的治療潛力。

心球源性細胞 (CDC)

CDC是心臟祖細胞，可以分化為三種細胞類型：心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞。CDC從經皮心內膜心肌活檢中獲得，然后在體外生長以產生功能性CDC。戴維斯等人的一項研究。在小鼠模型中顯示了 CDC的再生能力。已有四項已完成的I期試驗將CDC納入患者體內，并取得了可喜的結果。

干細胞療法治療兒科疾病的臨床試驗

干細胞治療創傷性腦損傷

TBI是由于外部損傷導致大腦損傷和炎癥而發生的。TBI的特點是急性期炎癥，可引發慢性繼發性神經炎癥的細胞級聯反應。在美國，2014年報告了287萬例TBI病例，其中超過837,000例涉及兒科。在美國，估計有1350萬人因創傷性腦損傷而致殘。使用BMMNC、MAPC和MSC進行治療性干細胞療法在改善預后和限制繼發性損傷方面顯示出有希望的結果。干細胞療法已被證明可以調節TBI中的細胞反應和炎癥級聯反應。

BMMNCs細胞療法

在患有TBI的兒科患者的急性損傷環境中進行了一項使用BMMNC的臨床試驗。一期臨床試驗納入了25名患者，證明在急性損傷情況下進行急性骨髓采集和輸注是安全可行的。此外，細胞療法與6個月后功能結果的逐步改善相關。此外，在隨訪中，接受BMMNC治療的患者并未出現預期的TBI后進行性CNS組織損失。細胞療法提供了神經保護作用，70%的患者格拉斯哥昏迷評分有所改善。

MAPC

MAPC提供神經保護作用，減弱血腦屏障 (BBB) 通透性，增加抗炎細胞因子的產生，增加T調節細胞的百分比，并在TBI后保留脾臟質量。在動物模型中靜脈注射MAPC后，24小時和48小時分別增加了脾臟和外周血中的T調節細胞群。T調節細胞的增加調節免疫系統，導致腦小膠質細胞/巨噬細胞向M2神經保護表型的分化增加。Bedi等人最近完成的工作。通過一系列實驗研究了MAPC治療TBI的最佳臨床相關時間窗。研究發現，24小時內施用MAPC可改善BBB通透性、空間學習和認知行為。此外，它還減少了齒狀回中活化的小膠質細胞/巨噬細胞。

間充質干細胞

MSC治療TBI在動物模型和人類臨床研究中均顯示出令人鼓舞的結果。MSC干細胞療法被認為是安全可行的，因為在6個月的隨訪中，兒科患者沒有報告與治療相關的立即或延遲毒性。在 TBI 大鼠模型中，MSC 減少了小膠質細胞和其他炎癥細胞的數量，增加了抗炎細胞因子，并減少了促炎細胞因子的產生，從而減弱了TBI誘導的炎癥反應。此外，TBI后7天注射的BM-MSC導致IFN-γ和TNF-α減少50%，以及BBB通透性、水腫和小膠質細胞活化顯著降低。

間充質干細胞外泌體

MSC外泌體已成為治療TBI的一種有前途的療法。多項臨床前研究表明，MSC外泌體可以改善TBI動物模型的功能恢復、減少腦部炎癥并促進神經發生。

2020年發表的一項研究表明，在TBI速率模型中，使用MSC衍生的外泌體治療可改善功能恢復、減少炎癥并促進神經發生。

2022年的另一項研究發現，MSC外泌體可減少TBI小鼠模型中的神經炎癥并促進小膠質細胞向抗炎表型轉化。盡管越來越多的證據表明MSC外泌體對TBI具有治療潛力，但在將這種療法應用于臨床實踐之前，仍然存在許多挑戰需要解決。研究人員面臨的挑戰是開發用于分離、純化和表征MSC外泌體的標準化方法。總體而言，現有證據表明MSC外泌體作為TBI的治療方法具有廣闊的前景。然而，需要進一步研究來優化 MSC 外泌體的分離和表征。

治療TBI的MSC療法優化

最近的研究重點是通過啟動方法和組合細胞療法來優化MSC的治療效力和治療應用。已經研究了用細胞因子、藥理學試劑、化學試劑和缺氧進行啟動或預處理，以產生具有改善的潛力和治療功效的MSC。

2022年發表的一篇論文介紹了一種通過生物力學調節的新型MSC細胞治療制造方法，且不會對細胞活力或特性產生重大影響。在脂肪組織和骨髓人源性MSC中得到了可重復的結果，效力明顯增加。還研究了利用MSC+調節性T細胞 (Treg) 聯合治療TBI的聯合細胞療法，以增強治療效果。與MSC或Treg單一療法相比，聯合療法對炎癥細胞因子IFN-γ和TNF-α的產生具有更高的抑制效力。此外，體外大鼠研究提供的證據表明，MSCs+Treg療法對小膠質細胞的炎癥反應具有比單一療法更高的抑制作用。

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