新型冠狀病毒不斷演變的突變繼續(xù)加劇大流行。該病毒會(huì)影響人類(lèi)呼吸系統(tǒng)以及其他身體系統(tǒng)，導(dǎo)致該疾病的幸存者出現(xiàn)多種后遺癥，表現(xiàn)為后COVID-19綜合征或長(zhǎng)期COVID-19。

新冠后遺癥有哪些？

COVID-19最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括輕度或中度呼吸道癥狀，這些癥狀可迅速導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、肺炎、心律失常、多器官損傷甚至死亡。感染患者的肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)大大增加，甚至在感染解決后也可能持續(xù)存在。除了肺部癥狀外，有證據(jù)表明，COVID-19還可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起COVID后的臨床表現(xiàn)，如頭痛、惡心、嘔吐，并可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，從而導(dǎo)致多種疾病給幸存者帶來(lái)后遺癥，嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。這些后遺癥被稱(chēng)為COVID-19后綜合癥，患者被描述為COVID-19長(zhǎng)途運(yùn)輸者。

干細(xì)胞療法治療新冠后遺癥安全有效，臨床進(jìn)展如何？

從首次癥狀出現(xiàn)到12周以上，COVID-19后綜合征的表現(xiàn)可能長(zhǎng)達(dá)三周。一般來(lái)說(shuō)，這組患者可分為可能有嚴(yán)重后遺癥（如血栓栓塞并發(fā)癥）的患者和臨床表現(xiàn)非特異性、常以乏力和氣短為主的患者。無(wú)論哪種情況，由于缺乏有效和長(zhǎng)期的治療方案，COVID-19幸存者的生活質(zhì)量都會(huì)受到負(fù)面影響。

目前治療新冠后遺癥的方法有哪些？

目前，尚無(wú)特定的治療干預(yù)措施可以成功改善這些COVID-19長(zhǎng)途運(yùn)輸者殘留的感染后臨床表現(xiàn)。可用的治療方案包括抗病毒藥物、抗炎免疫介導(dǎo)療法、抗生素、全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇和恢復(fù)期血漿療法；然而，這些方法僅提供支持性治療，對(duì)傳播或持續(xù)的長(zhǎng)期癥狀影響有限甚至沒(méi)有影響。因此，迫切需要找到有效的預(yù)防、治療方法和/或藥物來(lái)幫助調(diào)節(jié)受損的免疫系統(tǒng)，從而改善COVID-19感染后的殘留影響。

在全球范圍內(nèi)，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)提供針對(duì)免疫攻擊相關(guān)損傷的保護(hù)以及修復(fù)機(jī)制，已成為治療自身免疫性疾病和傳染病的有前途的工具。間充質(zhì)干細(xì)胞以其調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴的能力而聞名。間充質(zhì)干細(xì)胞的組織修復(fù)已被證明可以直接發(fā)生或通過(guò)旁分泌因子的釋放發(fā)生。間充質(zhì)干細(xì)胞釋放抗炎和抗凋亡分子，因此可以保護(hù)受損組織。

間充質(zhì)干細(xì)胞還被證明可以通過(guò)抑制免疫反應(yīng)以及在修復(fù)過(guò)程中分化為II型肺泡上皮細(xì)胞來(lái)有效治療急性和慢性炎癥性肺部疾病。T細(xì)胞增殖的抑制是間充質(zhì)干細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)特征，同時(shí)它們也具有抑制免疫反應(yīng)和減弱繼發(fā)性損傷機(jī)制的能力。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療新冠病毒后遺癥的安全性和臨床療效仍有待確定。

干細(xì)胞療法治療新冠后遺癥安全有效？臨床案例進(jìn)展如何？

近日，美國(guó)希望生物科學(xué)公司在《Stem Cell Research&Therapy》發(fā)表一項(xiàng)利用Hope Biosciences的自體脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞 (HB-adMSC) 來(lái)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療新冠后遺癥的安全性和有效性，以改善與COVID-19后綜合征相關(guān)的體征和癥狀的論文。

方法：十名符合條件的患有COVID-19后綜合癥的受試者參加了為期40周的計(jì)劃，他們?cè)诘?、2、6、10和14周分別接受5次靜脈輸注2×108自體HB-adMSC，并進(jìn)行隨訪(fǎng)在第18周開(kāi)始，在第40周研究結(jié)束。

安全性評(píng)估包括不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率以及血液學(xué)、肝功能和腎功能的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量。通過(guò)生活質(zhì)量評(píng)估、疲勞評(píng)估、癥狀視覺(jué)模擬量表（VAS）以及呼吸和氧飽和度監(jiān)測(cè)來(lái)檢查療效。

• 視覺(jué)模擬量表（VAS）：VAS被用作心理測(cè)量量表來(lái)記錄個(gè)體患者疾病相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度的特征。該量表的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)患者群體癥狀嚴(yán)重程度和疾病控制的快速（統(tǒng)計(jì)上可測(cè)量和可重復(fù)）分類(lèi)。使用VAS，我們的目的是評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)（疲勞、頭痛、睡眠問(wèn)題、腦霧、味覺(jué)/嗅覺(jué)喪失）和非神經(jīng)系統(tǒng)（呼吸困難、咳嗽、身體疼痛、關(guān)節(jié)疼痛）癥狀，范圍從0到10厘米，零代表沒(méi)有癥狀，十代表可能出現(xiàn)的最嚴(yán)重癥狀。
• 疲勞評(píng)估量表（FAS）：為了評(píng)估個(gè)人的慢性疲勞癥狀，使用了十項(xiàng)量表 FAS。FAS 將疲勞視為一個(gè)一維概念，而不是可以單獨(dú)測(cè)量的變量集合。此外，為了保證量表能夠評(píng)估疲勞的所有要素，開(kāi)發(fā)人員將代表疾病的身體和精神癥狀的問(wèn)題納入量表中。
• 簡(jiǎn)短問(wèn)卷36 (SF-36)：SF-36是一項(xiàng)多用途調(diào)查，旨在收集患者對(duì)其健康和福祉的看法。SF-36包含36個(gè)問(wèn)題，分為八個(gè)維度：身體機(jī)能、身體和情感限制、社會(huì)功能、生理不適、一般健康和心理健康。

結(jié)果

人口統(tǒng)計(jì)和基線(xiàn)特征：共有10名符合條件的患有COVID-19后綜合征的受試者接受了篩查并加入該計(jì)劃（無(wú)篩查失敗）。受試者的選擇基于納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，只有符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合任何排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者才有資格參加該計(jì)劃。在暴露于治療藥物（2×108HB-adMSCs）的10名受試者中，只有一名因失訪(fǎng)而退出（圖1）。

療效評(píng)價(jià)

HB-adMSCs的有效性通過(guò)每次訪(fǎng)視治療前和治療后測(cè)量的VAS評(píng)分和FAS評(píng)分的改善進(jìn)行評(píng)估。此外，為了評(píng)估受試者生活質(zhì)量的改善情況，還對(duì)Short Form-36健康調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行了評(píng)估。

視覺(jué)模擬量表（VAS）和疲勞評(píng)估分?jǐn)?shù)（FAS）：與基線(xiàn)（第0周，輸注#1）相比，研究期結(jié)束時(shí)VAS總分和FAS總分均顯示出顯著改善，中位值從37.6 (IQR33.1–44.3) 下降至4.90 ( IQR : 1.3–9.8）的VAS總分（P值0.0039）和FAS總分（P值 0.0039 ）分別從32.5 (IQR:27.0–35.0) 到15.0 (IQR:13.0–19.0) ，效應(yīng)量較大（圖2A&B，表2）。

SF-36調(diào)查問(wèn)卷：基線(xiàn)和EOS SF-36評(píng)分之間的配對(duì)比較顯示，生活質(zhì)量得到改善，個(gè)人SF-36評(píng)估發(fā)生顯著變化（圖3、表3）。

E/F精力/疲勞、EWB情緒健康、SF社交功能、P疼痛、GH總體健康狀況、N數(shù)受試者數(shù)量、EOS研究結(jié)束、IQR四分位數(shù)范圍

安全評(píng)價(jià)：研究期間報(bào)告的AE大多為輕度AE，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重AE。此外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)室值有不利影響。

討論

由于與COVID-19相關(guān)的不受控制的炎癥反應(yīng)，一些受影響的COVID-19患者被動(dòng)地出現(xiàn)長(zhǎng)期后遺癥、免疫破壞，甚至嚴(yán)重并發(fā)癥，如ARDS。盡管已經(jīng)制定了多種策略來(lái)對(duì)抗COVID-19及其相關(guān)并發(fā)癥，但仍然需要一種安全有效的治療方法來(lái)幫助解決COVID-19后的后遺癥。基于間充質(zhì)干細(xì)胞其免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療COVID-19及其長(zhǎng)期后果的潛在安全有效的治療選擇。

目前的研究采用多次靜脈輸注自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，目的是改善與COVID-19后綜合征相關(guān)的體征和癥狀。據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)使用脂肪來(lái)源的MSC來(lái)評(píng)估MSC在40周內(nèi)治療COVID-19長(zhǎng)途運(yùn)輸者的安全性和有效性的研究。

感染SARS-CoV-2后，長(zhǎng)途運(yùn)輸者的生活質(zhì)量 (QoL) 顯著受損，并持續(xù)出現(xiàn)疲勞、呼吸短促、咳嗽、身體疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、腦霧等癥狀。低生活質(zhì)量值得安全有效的治療。

當(dāng)前研究中的療效評(píng)估（VAS、FAS和SF-36評(píng)分）結(jié)果表明，與基線(xiàn)相比，EOS的臨床癥狀（效應(yīng)量較大）有所改善。幾乎所有患者都恢復(fù)了功能，生活質(zhì)量顯著改善。對(duì)VAS總分以及用于評(píng)估受試者能量和耐力的FAS總分的評(píng)估表明，EOS與基線(xiàn)相比有臨床相關(guān)的改善。此外，該研究還采用SF-36健康問(wèn)卷來(lái)評(píng)估接受HB-adMSC治療后患有COVID-19后綜合征的COVID-19幸存者的生活質(zhì)量。

功效數(shù)據(jù)分析顯示，幾乎每種癥狀都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。我們發(fā)現(xiàn)所有個(gè)體SF-36量表（因身體機(jī)能而導(dǎo)致的角色限制；因身體健康而導(dǎo)致的角色限制；因情緒問(wèn)題而導(dǎo)致的角色限制；精力/疲勞；情緒健康；社交功能；疼痛和總體健康狀況）均顯著增加）與基線(xiàn)相比，EOS水平有所提高，這意味著生活質(zhì)量得到改善。

結(jié)論

總之，使用多次輸注新鮮自體干細(xì)胞治療新冠后遺癥后遺癥患者不僅在改善和逆轉(zhuǎn)相關(guān)體征和癥狀方面具有有益效果，而且還涉及40周內(nèi)治療的可持續(xù)性。當(dāng)前研究的結(jié)果強(qiáng)烈表明，HB-adMSC治療后與COVID-19后綜合征相關(guān)的臨床癥狀得到改善。安全性評(píng)估還顯示出良好的耐受性，僅出現(xiàn)輕微的AE，并且沒(méi)有發(fā)生SAE。當(dāng)前擴(kuò)大訪(fǎng)問(wèn)計(jì)劃的結(jié)果應(yīng)通過(guò)更大規(guī)模、安慰劑對(duì)照、隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

參考資料：Vij, R., Kim, H., Park, H. et al. Adipose-derived, autologous mesenchymal stem cell therapy for patients with post-COVID-19 syndrome: an intermediate-size expanded access program. Stem Cell Res Ther 14, 287 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03522-1

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