近日，干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇《同種異體干細(xì)胞療法治療新生兒疾病中的應(yīng)用：系統(tǒng)評(píng)價(jià)》的文獻(xiàn)綜述，研究系統(tǒng)地總結(jié)了已發(fā)表和正在進(jìn)行的研究中使用干細(xì)胞療法治療新生兒疾病的臨床證據(jù)。

面對(duì)眾多新生兒疾病，干細(xì)胞療法通過臨床證據(jù)展現(xiàn)其臨床潛力！

研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療新生兒疾病具有一定的安全性和可行性，但所有類型的細(xì)胞都缺乏療效數(shù)據(jù)。這些研究結(jié)果表明，需要對(duì)更廣泛的異體細(xì)胞群體進(jìn)行進(jìn)一步研究，尤其要強(qiáng)調(diào)它們對(duì)新生兒期需要治療干預(yù)的主要疾病的療效。

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細(xì)胞療法是新生兒醫(yī)學(xué)潛在的范式轉(zhuǎn)變。特別是，它是減少早產(chǎn)和圍產(chǎn)期窒息并發(fā)癥的一種有前景的療法。它涉及移植干細(xì)胞來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病過程，并通過減少炎癥和促進(jìn)受損或患病細(xì)胞或組織的內(nèi)源性修復(fù)來使器官和組織的結(jié)構(gòu)和功能正常化。細(xì)胞療法通常用于治療癌癥和血液疾病，但其在新生兒中的再生和免疫調(diào)節(jié)應(yīng)用仍然是一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，有許多未解答的問題。

臨床前研究已證明細(xì)胞療法在預(yù)防或治療與早產(chǎn)相關(guān)的病理學(xué)方面具有潛在作用，包括支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)、早產(chǎn)性腦損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎 (NEC)、和其他病癥，如圍產(chǎn)期窒息、圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（PAIS）和先天性心臟病。這些臨床前研究表明，根據(jù)細(xì)胞類型和給藥時(shí)間，細(xì)胞療法可以通過抗炎、抗凋亡、旁分泌、或血管生成作用或在以下情況下調(diào)節(jié)組織損傷：一些干細(xì)胞可以替代受損的細(xì)胞。這些益處也顯示在調(diào)查細(xì)胞療法在幾種新生兒疾病中的作用的臨床研究中，一些研究表明它可能有希望；然而，數(shù)據(jù)并不可靠。

細(xì)胞療法大致分為自體療法（使用自己的細(xì)胞）或同種異體療法（來自他人的細(xì)胞）。雖然尚不清楚這兩種類型的細(xì)胞療法之間是否存在差異，但正在進(jìn)行研究以檢查這兩種類型的細(xì)胞療法在各種新生兒病癥中的安全性和有效性。同種異體細(xì)胞療法的研究一直在蓬勃發(fā)展，考慮到自體細(xì)胞療法對(duì)于許多嬰兒來說是不可行的，因?yàn)橥ǔ２粫?huì)預(yù)期復(fù)雜或早產(chǎn)，并且在某些嬰兒中，可能無法達(dá)到所需的目標(biāo)細(xì)胞劑量。

然而，同種異體細(xì)胞療法并非沒有挑戰(zhàn)。同種異體細(xì)胞療法價(jià)格昂貴，有些需要廣泛的后勤支持。由于同種異體細(xì)胞產(chǎn)品中的細(xì)胞取自健康捐贈(zèng)者，因此存在免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，例如移植物抗宿主病（GVHD）。此外，由于免疫系統(tǒng)對(duì)供體細(xì)胞的識(shí)別，供體細(xì)胞可以在提供任何治療或再生益處之前迅速從系統(tǒng)中去除。因此，了解新生兒期同種異體細(xì)胞治療是否安全、可行和有效非常重要。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的目的是檢查目前已發(fā)表的同種異體干細(xì)胞治療新生兒疾病中應(yīng)用的安全性、可行性和有效性的證據(jù)。

方法：檢索了Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)中心、Embase、Ovid Medline和各個(gè)注冊(cè)中心，以查找調(diào)查新生兒同種異體細(xì)胞療法的安全性、可行性和有效性的研究。兩位作者獨(dú)立選擇文章、提取數(shù)據(jù)并評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果：系統(tǒng)檢索共獲得2390條記錄。排除174篇重復(fù)后，篩選出2216篇文章，選出102篇文章進(jìn)行全文閱讀。此外，由于研究選擇日志中提到的原因，有67篇文章被排除（圖1）。

已發(fā)表的研究

表1概述了納入研究的詳細(xì)情況。在這12項(xiàng)研究中，5項(xiàng)為無對(duì)照組的I期研究，29,33,36,39,40。3項(xiàng)為病例報(bào)告，30,34,38。其余為II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、20隊(duì)列研究（I期臨床試驗(yàn)與歷史病例匹配對(duì)照）、28,35描述性研究、31,37和病例系列研究。

學(xué)習(xí)	地點(diǎn)	設(shè)計(jì)	人口、樣本量	干涉	比較器	安全性和可行性	臨床結(jié)果
神經(jīng)系統(tǒng)疾病（6 項(xiàng)研究，39 名參與者）
安等人29	韓國	無對(duì)照組的開放標(biāo)簽、I 期劑量遞增試驗(yàn)	患有嚴(yán)重IVH 的24-30周嬰兒 n=9	腦室內(nèi)注射同種異體UCB-MSC5×106?1× 107/kg單劑量第 7-15天	不適用	安全性：所有嬰兒對(duì)注射的耐受性良好，移植后6小時(shí)內(nèi)沒有立即出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡 88.9% (8/9) 的嬰兒出現(xiàn)與早產(chǎn)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 可行性：作者認(rèn)為該療法可行	死亡：全部活著出院 BPD：88.9% (8/9) 出現(xiàn) BPD，其中 44.4% (4/9) 嚴(yán)重程度 腦損傷：11.1% (1/9) 注射后出現(xiàn)癲癇發(fā)作 NEC：22.2% (2/9) ) 出現(xiàn) NEC ROP：22.2% (2/9) 出現(xiàn)需要手術(shù)的 ROP
Allewelt 等人 (1996-2010) 31 和 Escolar 等人 (1998-2004) 37	我們	描述性研究（回顧性）	患有早期嬰兒克拉伯病的嬰兒 Allewelt ，n=12 (1996-2010) Escolar，n=7 (1998-2004)	同種異體UCB總有核細(xì)胞，劑量≥3×107/kg，第 12-28天，至少4/6HLA匹配	不適用	安全性：57% (4/7) 嬰兒出現(xiàn)急性GVHD（Escolar 等人提供） 可行性：不適用（作者表示他們?cè)u(píng)估了可行性，但未包括最終評(píng)估）	死亡：Escolar 等人的研究顯示，36 個(gè)月時(shí)死亡率為 0.0% (0/7)；Allewelt 等人的研究中，16.6% (2/12) 因移植并發(fā)癥而在 5 年內(nèi)死亡。 腦損傷：Escolar 等人的 MRI 上髓鞘形成進(jìn)展正常，100% (7/7)（3 年隨訪）；Allewelt 等人在 5 年時(shí)發(fā)現(xiàn)，80.0% (8/10) 的患者出現(xiàn)痙攣，0.0% (0/10) 的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并且沒有人出現(xiàn)視力或聽力損失
巴克等人33	荷蘭	開放標(biāo)簽、無控制臂的 I 期試驗(yàn)	≥36周疑似圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性卒中的嬰兒 n=10	中風(fēng)后7天內(nèi)（第 12-29天）鼻內(nèi)注射一劑同種異體 BM-MSC45-50×106	不適用	安全性：MSC給藥后 3個(gè)月內(nèi)未檢測(cè)到嚴(yán)重不良事件或毒性體征（其中1例給藥后 1小時(shí)出現(xiàn)發(fā)燒，38℃，2小時(shí)內(nèi)自然消退） 可行性：100%（10/10）嬰兒，能夠診斷出現(xiàn) PAIS癥狀后7天內(nèi)進(jìn)行治療	死亡：100% (10/10) 嬰兒在 3 個(gè)月時(shí)存活 腦損傷：0% (0/10) 嬰兒在 3 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)意外的大腦結(jié)構(gòu)異常 早期神經(jīng)系統(tǒng)異常：30% (3/10) GMA/HINE 檢查異常
博茲卡亞等人34	火雞	案例報(bào)告	患有嚴(yán)重IVH 的27周早產(chǎn)兒 n=1	腦室內(nèi)和靜脈內(nèi)同種異體UCB-MSC 劑量各1次1×107/kg第6天	不適用	安全性： 2歲時(shí)存活的嬰兒 可行性： N/A	死亡：2歲時(shí)存活的嬰兒 腦損傷：第 133 天，MRI 顯示心室正常，實(shí)質(zhì)內(nèi)含鐵血黃素積聚；2歲時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果正常
科頓等人36	我們	開放標(biāo)簽，第一階段，無控制臂	患有HIE的36-41周嬰兒 n=6	48小時(shí)和2個(gè)月時(shí)靜脈注射同種異體UCMSCs2×106/kg（一名嬰兒僅接受1劑）	不適用	安全性：沒有嬰兒出現(xiàn)輸液反應(yīng)，所有嬰兒血培養(yǎng)均為陰性 可行性：不適用	死亡：所有嬰兒在 6 個(gè)月大時(shí)均存活
萊斯尼克等人38	我們	案例報(bào)告	患有克拉伯氏病的 38 周足月嬰兒 n ?= 1	第19天同種異體UCB 細(xì)胞 （未提供類型、途徑和劑量信息）	不適用	安全性：嬰兒開發(fā)的 III 級(jí) GVHD 可行性：N/A	死亡：8個(gè)月大的嬰兒存活
肺部疾病（5項(xiàng)研究，113 名參與者）
Chang 等人35 和 Ahn 等人28	韓國	隊(duì)列研究（開放標(biāo)簽，第一階段，有匹配對(duì)照）	23-29周有 BPD風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒 n=27	氣管內(nèi)同種異體 UCB-MSC前3個(gè)嬰兒1×107/kg，接下來6 個(gè)嬰兒第7-14天2× 107 /kg	歷史對(duì)照組，不含 UCB-MSC，且胎齡、出生體重和呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重程度相匹配（2:1 比例）	安全性：無直接嚴(yán)重不良事件或劑量限制性毒性；給藥后 84 天內(nèi)，MSC 和對(duì)照組之間的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率沒有差異 可行性 ：作者認(rèn)為該療法可行	死亡：2 年內(nèi)校正年齡 0.0% (0/18) 對(duì)照 vs. 11.1% (1/9) MSC，膿毒癥出院后死亡 BPD：嚴(yán)重程度，對(duì)照 vs. MSC，輕度 27.8% (5/18) vs. MSC 66.7%（6/9）；中等 27.8% (5/18) 對(duì)比 33.3% (3/9)；嚴(yán)重 44.4% (8/18) vs. 0/0% (0/9)，P ?= .037 腦損傷，對(duì)照與 MSC：IVH 等級(jí) ≥ 3 0.0% (0/18) vs. 0.0% (0/ 9); PVL 6% (1/18) 對(duì)比 11% (1/9) NEC：階段 ≥ 2b 11.1% (2/18) 對(duì)照對(duì)比 11.1% (1/9) MSC，P ?= 1.0 ROP：等級(jí) ≥ 3 50.0 % (9/18) 對(duì)照組 vs. 11.1% (1/9) MSCs，P ?= .26 腦損傷：腦癱 7.1% (1/14) 對(duì)照組 vs. 0.0% (0/8) MSCs 組，P ?= .26 1.00；低MDI 10% (1/10) 對(duì)照組與0% (0/8) MSCs 組；失明（0% 與 0%）和聽力損失（0% 與 0%）沒有差異
安等人20	韓國	II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	23-28周有 BPD 風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒 n=66	氣管內(nèi)同種異體 UCB-MSC1×107/kg 第5-14天	氣管內(nèi)注入等體積生理鹽水	安全性：未發(fā)現(xiàn)與 MSC 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 可行性：作者認(rèn)為該療法可行	死亡：3.0% (1/33) 對(duì)照 vs. 9.1% (3/33) MSC，P ?= 0.30 BPD：嚴(yán)重 BPD 42.4% (14/33) 對(duì)照 vs. 27.3% (9/33) MSC，P ?= .20（輕度或中度 BPD 也沒有差異；亞組分析顯示 23-24 周 GA 亞組中重度 BPD 較低（19% (3/16) 對(duì)比 53% (8/15)；P ?= .04） NEC：階段 ≥2b 15.2% (5/33) 對(duì)照 vs. 9.1% (3/33) MSC，P? = .45 ROP：等級(jí) ≥ 3 39.4% (13/33) 對(duì)照 vs. 23.3% (7/30) MSC，P? = .17
阿爾瓦雷斯-富恩特等人32	西班牙	案例系列	患有嚴(yán)重BPD 的24周早產(chǎn)兒 n=2	靜脈注射同種異體 BM-MSC 患者1：每周增加劑量，持續(xù)5周，5個(gè)月時(shí)1.1-13.9×106/kg（確切的出生后年齡不詳） 患者2：持續(xù)3周，第 85天5×106/kg	不適用	安全性：兩名患者均未出現(xiàn)與 MSC 相關(guān)的急性不良事件 可行性：作者認(rèn)為該療法可行	死亡：100% (2/2) 嬰兒死于氣胸和呼吸系統(tǒng)惡化 BPD：患者 1 沒有明顯的呼吸改善，兩名患者的肺損傷生物標(biāo)志物發(fā)生不同變化
林等人39	澳大利亞	開放標(biāo)簽、無控制臂的 I 期試驗(yàn)	患有BPD的 24-28周早產(chǎn)兒 n=6	靜脈同種異體hAEC 1×106/kg天	不適用	安全性：16.7% (1/6) 的嬰兒在細(xì)胞給藥期間出現(xiàn)短暫的心肺功能損害（肺栓塞），其他嬰兒在使用內(nèi)置過濾器后沒有出現(xiàn)類似事件 可行性：作者認(rèn)為該療法可行	死亡：16.7% (1/6)，hAEC 給藥后 1 個(gè)月，由于與 hAEC 無關(guān)的多器官衰竭 BPD 進(jìn)展：100% (5/5) 存活的嬰兒患有 BPD 并發(fā)癥（全身性或肺動(dòng)脈高壓） （作者報(bào)告了其他產(chǎn)后發(fā)病率） ，例如 IVH、ROP、NEC，但它們發(fā)生在 hAEC 之前）
鮑威爾等人40	我們	開放標(biāo)簽、無對(duì)照組的 I 期劑量遞增試驗(yàn)	23-28周、出生體重500-1000克、24 小時(shí)內(nèi)需要機(jī)械通氣且不含表面活性劑的穩(wěn)定早產(chǎn)兒 n=12	氣管內(nèi)UCB間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞1×107/kg ( n ?=6) 和 2×107/kg ( n=6) 第5-14天	不適用	安全性：6小時(shí)內(nèi)無明顯心肺代償失調(diào)；72小時(shí)內(nèi)無劑量限制性毒性；66.7% (8/12) 嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但與研究藥物無關(guān) 可行性：作者認(rèn)為該療法可行，但未提供定義	死亡：完成研究后，8.3% (1/12) 嬰兒死于肺動(dòng)脈高壓 BPD：83.3% (10/12) 嬰兒患有嚴(yán)重 BPD，16.6% (2/12) 嬰兒患有輕度 BPD 腦損傷：0% (0/ 12) 嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重 IVH NEC：0% (0/12) 嬰兒出現(xiàn) NEC ROP：91.7% (11/12) 嬰兒出現(xiàn) ROP
胃腸道疾病（1 項(xiàng)研究，1 名參與者）
阿克杜曼等人30	火雞	案例報(bào)告	患有SVT相關(guān) NEC的37周足月嬰兒 n=1	靜脈注射同種異體 UC-MSC1×107第26 天	不適用	安全性：未提及不良事件 可行性：N/A	死亡：無 NEC 進(jìn)展：MSC 后腸道血流量增加

同種異體干細(xì)胞移植：適應(yīng)癥、來源、劑量和途徑

同種異體細(xì)胞用于人類新生兒試驗(yàn)中治療各種疾病，最常見的是BPD（5項(xiàng)研究，113名嬰兒）（圖2）。其他病癥包括克拉伯病（2項(xiàng)研究，13名嬰兒）、IVH（2項(xiàng)研究，10名早產(chǎn)兒）、PAIS（1項(xiàng)研究，10名嬰兒）、缺氧缺血性腦病（HIE）（1項(xiàng)研究， 6名嬰兒）、36和NEC（1份報(bào)告，1名嬰兒）。大多數(shù)研究使用源自UCB的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC)（9項(xiàng)研究中的153名嬰兒中的134名）（5項(xiàng)研究）、臍帶組織（2項(xiàng)研究）、骨髓（2項(xiàng)研究），每公斤或45至5000萬個(gè)細(xì)胞的累積劑量在2至2000萬個(gè)MSC之間。

其他研究使用每公斤體重3000萬個(gè)UCB衍生的總有核細(xì)胞 (TNC) 和每公斤體重100萬個(gè)人羊膜上皮細(xì)胞( hAEC) 。常用靜脈途徑；然而，一些研究通過心室內(nèi)、鼻內(nèi)、和氣管內(nèi)途徑施用細(xì)胞。在一份報(bào)告中，細(xì)胞通過靜脈內(nèi)和心室內(nèi)途徑施用。

支氣管肺發(fā)育不良：近年來的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可有效治療BPD，促進(jìn)早產(chǎn)兒的支氣管和肺泡發(fā)育成熟；不僅如此，還能通過減緩肺泡纖維化、減輕炎性反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡，從而減輕高氧導(dǎo)致的肺損傷。

研究一：泰安市中心醫(yī)院18例臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床研究。

【研究機(jī)構(gòu)】泰安市中心醫(yī)院

【研究對(duì)象】出生后24h確診為3級(jí)以上新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產(chǎn)兒18例。患兒出生后診斷為NRDS，經(jīng)過積極治療好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)白肺情況的患兒日后發(fā)生嚴(yán)重BPD的幾率明顯增高，因此本實(shí)驗(yàn)選擇重度NRDS進(jìn)行研究。

【治療方法】試驗(yàn)組患兒分別于生后7天、14天接受2次細(xì)胞懸液氣管內(nèi)滴入，每次2ml，滴入后給予復(fù)蘇氣囊加壓通氣3min，6h內(nèi)避免氣道吸引，對(duì)照組患兒僅給予同體積生理鹽水氣管內(nèi)滴入，密切觀察兩組患兒呼吸及生命體征。

【研究結(jié)果】接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的試驗(yàn)組患兒BPD的發(fā)病比例、平均住院時(shí)間、用氧時(shí)間、1歲內(nèi)肺炎發(fā)生頻率等均明顯低于對(duì)照組，體質(zhì)量增長(zhǎng)高于對(duì)照組。

早產(chǎn)兒：2014年，韓國Won Soon Park小組全球首次對(duì)9例極早產(chǎn)胎兒進(jìn)行臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植，這是一項(xiàng)開放式I期劑量遞增研究，細(xì)胞通過氣管內(nèi)途徑移植，劑量為1或2×107，結(jié)果證實(shí)安全性良好，與基線及移植后第3天相比，第7天氣管吸出物中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的水平顯著降低。

小兒腦癱：2018年，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)研究所呂海俠教授在細(xì)胞移植期刊（Cell Transplantation）上發(fā)表了一篇研究成果。

通過隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療腦癱患兒，結(jié)果顯示臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療組患兒的癥狀改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱安全且效果顯著。

已注冊(cè)或正在進(jìn)行的研究

納入了21項(xiàng)正在進(jìn)行的研究，評(píng)估了1020名足月兒和早產(chǎn)兒的同種異體細(xì)胞療法。大多數(shù)研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞（16項(xiàng)研究;每公斤1至8000萬個(gè)細(xì)胞）;然而，少數(shù)研究正在使用hAEC（1項(xiàng)研究;每公斤2-1000萬個(gè)細(xì)胞）和UCB來源的單核細(xì)胞（1項(xiàng)研究;每公斤0.5-300萬個(gè)細(xì)胞），神經(jīng)祖細(xì)胞（1項(xiàng)研究;每公斤1200萬個(gè)細(xì)胞），CL2020細(xì)胞，一種多譜系分化應(yīng)激持久細(xì)胞產(chǎn)品（1項(xiàng)研究;每公斤1.5至1500萬個(gè)細(xì)胞）。

大多數(shù)研究（17項(xiàng)研究，833名受試者）正在評(píng)估同種異體細(xì)胞療法在患有BPD或有BPD風(fēng)險(xiǎn)的極早產(chǎn)兒中的作用。大多數(shù)是評(píng)估安全性和可行性的I期試驗(yàn);然而，一些隨機(jī)試驗(yàn)（6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本量在57至200之間）已被計(jì)劃確定臨床結(jié)局的療效。此外，一些研究（3項(xiàng)研究，151名受試者）正在評(píng)估同種異體細(xì)胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，其中2項(xiàng)試驗(yàn)側(cè)重于HIE（神經(jīng)祖細(xì)胞和CL2020細(xì)胞）和一項(xiàng)關(guān)于IVH（MSCs）的試驗(yàn)。

近十年來，很少有研究（19%）被注冊(cè)，但尚未完成。此外，許多研究（43%）的招募情況尚不清楚。最后，很少有研究（14%）已經(jīng)完成，但報(bào)告尚未發(fā)表。所有正在進(jìn)行的關(guān)于新生兒同種異體細(xì)胞療法的試驗(yàn)摘要見表2。

學(xué)習(xí)	地位	地點(diǎn)	設(shè)計(jì)	人口	干涉	比較器	研究的主要結(jié)果
神經(jīng)病學(xué)（3項(xiàng)研究，151名參與者）
造氣術(shù)治療早產(chǎn)兒IVH的療效和安全性（IIa期） NCT02890953 41	未知 (2016)	韓國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	23-34周，IVH 3-4級(jí) n=22	通過心室抽液腦室內(nèi)注射UC-MSC （未提供劑量和時(shí)間信息）	經(jīng)腦室抽液腦室內(nèi)注射生理鹽水	死亡或分流手術(shù)直至校正年齡 40 周
神經(jīng)祖細(xì)胞和旁分泌因子治療缺氧缺血性腦病 (NCT02854579) 42	未知 (2013)	中國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	≥34 周且體重≥2000 g，有腦病跡象 n ?= 120	鞘內(nèi)神經(jīng)祖細(xì)胞 4×106天2-3、5 和10 鞘內(nèi)濃縮人MSC 旁分泌因子12、24和48小時(shí)0.5 mL 鞘內(nèi)神經(jīng)祖細(xì)胞和鞘內(nèi)人 MSC 旁分泌因子	常規(guī)治療	7天前的安全性和2周和4周時(shí)的有效性（新生兒行為評(píng)估）
CL2020細(xì)胞治療新生兒缺氧缺血性腦病（SHIELD）的臨床試驗(yàn) （NCT04261335）43	進(jìn)行中（2020）	日本	無對(duì)照組的 I 期劑量遞增試驗(yàn)	>36 周且體重 >1800g 且患有腦病 n ?= 9	靜脈注射 CL2020 1.5或15×106天 5-14	不適用	12周時(shí)的不良事件
肺部（17 項(xiàng)研究，833 名參與者）
氣管內(nèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療支氣管肺發(fā)育不良（NCT03645525）44	進(jìn)行中 (2018)	中國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	患有 BPD 的極早產(chǎn)兒 n ?= 180	氣管內(nèi)人UC-MSCs 2×107/kg	生理鹽水	移植后3天的需氧量
人羊膜細(xì)胞預(yù)防支氣管肺發(fā)育不良：I 期劑量遞增研究方案 (ACTRN12618000920291) 60	進(jìn)行中 (2018)	澳大利亞	無對(duì)照組的 I 期劑量遞增試驗(yàn)	<29 周存在嚴(yán)重 BPD 高風(fēng)險(xiǎn) n ?= 24	靜脈注射hAEC2-10 ×106/kg第14-18天	不適用	校正年齡 2 歲之前安全
同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方案 (NCT01775774) 45	進(jìn)行中（2019）	中國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	0-1 歲患有嚴(yán)重 BPD n ?= 72	靜脈注射人UC-MSCs2.5-5×106/kg （未提供時(shí)間信息）	BPD 的常規(guī)支持治療	氧療累計(jì)持續(xù)時(shí)間
臨床試驗(yàn)：擴(kuò)增臍帶同種異體胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞治療早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的可行性和安全性（EudraCT 2014-003108-56）62	正在進(jìn)行/重新啟動(dòng)（2014）	西班牙	具有歷史對(duì)照的 I 期試驗(yàn)	<28 周或體重 < 1250 g 適合接受皮質(zhì)類固醇治療 n ?= 10	靜脈注射UC-MSC5 mL/kg，3劑 （未提供時(shí)間信息）	歷史控制	MSC治療的可行性和安全性
同種異體臍帶血防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床對(duì)照研究（ChiCTR2000035227）63	招聘完成（2017）	中國	非隨機(jī)觀察研究	<28 周且體重 <1250g，BPD 高風(fēng)險(xiǎn) n ?= 24	臍帶血輸血 （未提供劑量和時(shí)間信息）	生理鹽水	氧療以及有創(chuàng)和無創(chuàng)機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間
同種異體人臍帶血來源的單核細(xì)胞對(duì)于死亡高風(fēng)險(xiǎn)的極端早產(chǎn)兒的安全性：一項(xiàng)描述性研究61	已完成但尚未經(jīng)過同行評(píng)審或發(fā)布（2015 年）	中國	I 期單臂研究	<28周需要長(zhǎng)期有創(chuàng)呼吸支持	UCB單核細(xì)胞0.5-3×106/kg	不適用	校正年齡 48 個(gè)月之前的安全性
針對(duì)患有支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)的極端早產(chǎn)兒的細(xì)胞療法 (NCT04255147) 46	尚未招募（2022 年）	加拿大	無對(duì)照組的 I 期劑量遞增試驗(yàn)	<28 周插管機(jī)械通氣 n=9	靜脈內(nèi)同種異體 UC 來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞1-10×106/kg 第7-21天	不適用	劑量限制性毒性
人間充質(zhì)干細(xì)胞治療支氣管肺發(fā)育不良 (NCT03558334) 47 間 充質(zhì)干細(xì)胞治療支氣管肺發(fā)育不良的隨訪研究 (NCT03873506) 48	未知 (2018)	中國	I 期非隨機(jī)劑量遞增試驗(yàn)	患有 BPD 的早產(chǎn)兒 n=12（后續(xù)研究，n=30）	靜脈注射UC-MSC 1-5×106/kg （未提供時(shí)間信息）	無 UC-MSC	24小時(shí)內(nèi)不良反應(yīng) 隨訪研究：2年內(nèi)因呼吸道感染再次入院率和住院時(shí)間
用于支氣管肺發(fā)育不良高危嬰兒的人間充質(zhì)干細(xì)胞 (NCT03774537) 49	未知 (2019)	中國	I 期非隨機(jī)劑量遞增試驗(yàn)	23-28 周，體重 500-1000 g，插管機(jī)械通氣 n ?= 20	靜脈注射UC-MSC1-5×106/kg第5-14天	無 UC-MSC	24小時(shí)內(nèi)不良反應(yīng)
氣管內(nèi)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良（NCT01207869）50	未知 (2010)	中國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	患有嚴(yán)重 BPD 的極早產(chǎn)兒 n ?= 10	氣管內(nèi)UC-MSC3×106/kg （未提供時(shí)間信息）	生理鹽水	20 周時(shí) BAL 液和 PAP 中的細(xì)胞因子濃度
干細(xì)胞治療支氣管肺發(fā)育不良 (NCT03378063) 51	未知 (2017)	中國	隊(duì)列研究	患有 BPD 的早產(chǎn)兒 n ?= 100	UC-MSC （未提供途徑、劑量和時(shí)間信息）	無 UC-MSC	2年內(nèi)死亡
間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防嬰兒支氣管肺發(fā)育不良（NCT03631420）52	進(jìn)行中 (2018)	中國	無對(duì)照組的 I 期劑量遞增試驗(yàn)	23-29周，體重501-1249 g，BPD n=9	UC-MSCs 3-30 × 106/kg （未提供路線和時(shí)間信息）	不適用	3個(gè)月時(shí)不良事件
對(duì)完成 PNEUMOSTEM I 期研究的患者進(jìn)行 PNEUMOSTEM 長(zhǎng)期安全性和有效性隨訪研究 (NCT02023788) 53	招聘完成（2014年）	韓國	無控制臂的 I 期試驗(yàn)	23-29周有 BPD風(fēng)險(xiǎn) n=8	氣管內(nèi)UC-MSC1-2 ×107/kg天7-14	不適用	60個(gè)月校正年齡時(shí)的不良反應(yīng)
PNEUMOSTEM 用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒嚴(yán)重 BPD (NCT03392467) 54 完成 PNEUMOSTEM II 期 (MP-CR-012) 臨床試驗(yàn)受試者的安全性和有效性的隨訪研究 (NCT04003857) 55	進(jìn)行中（2019）	韓國	II 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	23-25周，體重500-1250g，使用呼吸機(jī) n=60	氣管內(nèi)UC-MSC1×107/kg第5-14天	氣管內(nèi)生理鹽水	經(jīng)后36周時(shí)嚴(yán)重 BPD或死亡 60個(gè)月校正年齡時(shí)的安全性和有效性
氣管內(nèi)灌注間充質(zhì)干細(xì)胞治療支氣管肺發(fā)育不良（NCT03683953）56	未知 (2018)	中國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	使用呼吸機(jī) 28-37周 n=200	氣管內(nèi)MSC25×106/kg第 14 天	氣管內(nèi)生理鹽水第14天	28天時(shí)患有BPD的患者
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療支氣管肺發(fā)育不良（NCT04062136）57	未知 (2019)	越南	無控制臂的 I 期試驗(yàn)	患有BPD的1-6個(gè)月大嬰兒 n=10	基線時(shí)和術(shù)后1周靜脈注射UC-MSC1×106/kg	不適用	不良事件和患者在 9個(gè)月時(shí)未吸氧
人間充質(zhì)干細(xì)胞治療中度和重度支氣管肺發(fā)育不良 （NCT03601416）58	未知 (2019)	中國	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	患有BPD的嬰兒 n=57	靜脈注射UC-MSC1或5×106/kg （未提供時(shí)間信息）	無UC-MSC	O2治療的持續(xù)時(shí)間
心臟（1 項(xiàng)研究，36 名參與者）
用于先天性心臟病嬰兒的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MedCaP) (NCT04236479) 59	進(jìn)行中（2020）	我們	無對(duì)照組的 I 期劑量遞增試驗(yàn)	接受先天性心臟缺陷修復(fù)的 ≤3個(gè)月嬰兒 n=36	BM-間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞通過體外循環(huán)1-80×106/kg （未提供時(shí)間信息）	不適用	45天時(shí)出現(xiàn)不良事件和/或提前停止治療

綜述結(jié)果

納入了12項(xiàng)已發(fā)表的研究（153名嬰兒）和21項(xiàng)正在進(jìn)行的研究。這些研究主要來源于臍帶血（UCB）的同種異體細(xì)胞。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）是主要使用的細(xì)胞類型（153名嬰兒中有134名）;其他包括UCB衍生的總有核細(xì)胞 （TNC） 和人羊膜上皮細(xì)胞（hAEC）。應(yīng)用包括支氣管肺發(fā)育不良（BPD;113名嬰兒）、克拉伯病（13名嬰兒）、腦室內(nèi)出血（10名嬰兒）、圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性腦卒中（10名嬰兒）、缺氧缺血性腦病（6名嬰兒）和壞死性小腸結(jié)腸炎（1名嬰兒）。

12項(xiàng)研究中有9項(xiàng)未報(bào)告任何與細(xì)胞給藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。三項(xiàng)研究報(bào)告了SAE，如5名嬰兒的移植物抗宿主病（GVHD）（UCB-DERIVED TNCs治療Krabbe病）;和1名嬰兒的短暫性心肺功能損害（BPD的hAEC）。關(guān)于療效結(jié)局的數(shù)據(jù)有限。

結(jié)論

同種異體細(xì)胞療法在新生兒疾病中的應(yīng)用是安全的和可行性，主要來自間充質(zhì)干細(xì)胞的使用。需要其他細(xì)胞類型的進(jìn)一步安全性數(shù)據(jù)，并且需要確定不同環(huán)境中GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：Razak A, Lei D, McDonald CA, et al. Allogeneic Cell Therapy Applications in Neonates: A Systematic Review. Stem Cells Translational Medicine. 2023 Oct;12(10):651-664. DOI: 10.1093/stcltm/szad048. PMID: 37603845; PMCID: PMC10552935.

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