概述：全球范圍內(nèi)糖尿病患病率的上升，使得針對(duì)糖尿病癥狀及其慢性并發(fā)癥的新治療策略的需求不斷增加。

在糖尿病的各種治療方案中，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSCs) 療法最受關(guān)注。ADMSCs的治療效果主要基于其旁分泌釋放的免疫調(diào)節(jié)、抗炎和營(yíng)養(yǎng)因子。糖尿病動(dòng)物模型以及人體臨床試驗(yàn)表明，ADMSCs可以有效促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞再生、保留殘留β細(xì)胞質(zhì)量、減少胰島移植排斥、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并最終改善胰島素敏感性或改善外周組織中的胰島素抵抗。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞的移植存在一定的風(fēng)險(xiǎn)；因此，最近人們將大量注意力放在了ADMSCs衍生物（如外泌體或條件培養(yǎng)基）作為治療糖尿病的治療劑上。與ADMSCs相比，無(wú)細(xì)胞療法具有更好的治療潛力。

本敘述性綜述總結(jié)了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病和2型糖尿病方面的最新成果和分子機(jī)制，并展示了其可行性、益處。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法作為治療糖尿病的新選擇

什么是糖尿病

糖尿病 (DM) 是一種危及生命的疾病，其患病率在全球范圍內(nèi)以驚人的速度上升。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)，約有5.37億成年人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年發(fā)病率將上升到6.43億。這種多病因疾病在2019年被認(rèn)為是第九大死亡原因。

糖尿病主要有兩種類型：1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)。

雖然這兩種類型的病理生理機(jī)制不同，但它們的臨床特征都是高血糖。2型糖尿病占所有病例的大多數(shù)，是由遺傳和非遺傳因素（例如高熱量攝入、肥胖、中心性肥胖、久坐的生活方式和年齡）共同引起的，這些因素導(dǎo)致外周胰島素抵抗 (IR) 和胰腺β細(xì)胞代償性胰島素分泌過(guò)多。

2型糖尿病的傳統(tǒng)治療通常從改變生活方式和使用降糖藥開(kāi)始，但大約14%至25%的患者最終需要注射外源性胰島素來(lái)控制血糖水平。而1型糖尿病 (以前稱為胰島素依賴型、青少年型或兒童期發(fā)病型) 是由胰腺胰島中分泌胰島素的β細(xì)胞的進(jìn)行性自身免疫性破壞引起的，導(dǎo)致部分或絕對(duì)的胰島素缺乏。對(duì)于胰腺功能不全患者來(lái)說(shuō)，維持正常的血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1C) 水平通常是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，導(dǎo)致患者終生依賴胰島素??治療。雖然1921年發(fā)現(xiàn)的胰島素最初被認(rèn)為是一種治療該疾病的方法，但外源性胰島素療法不能準(zhǔn)確模擬內(nèi)源性胰島素分泌并正確控制代謝改變，進(jìn)一步導(dǎo)致多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥的發(fā)展。

鑒于此，已批準(zhǔn)了替代策略來(lái)更好地控制血糖并盡量減少糖尿病并發(fā)癥，包括細(xì)胞抑制藥物、單克隆抗體和胰腺/胰島移植。現(xiàn)有的治療方法主要用于治療1型糖尿病，在2型糖尿病患者中的應(yīng)用有限。因此，已經(jīng)設(shè)計(jì)了替代策略來(lái)治愈糖尿病并維持治療效果。

近年來(lái)，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的細(xì)胞療法引起了人們的極大興趣；尤其是脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSC) 被考慮用于治療糖尿病。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞-脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞有什么特征？

間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞是成纖維細(xì)胞樣成體干細(xì)胞，具有自我更新和分化成多個(gè)譜系的能力，即中胚層譜系（脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌細(xì)胞）、外胚層譜系（神經(jīng)元）和內(nèi)胚層譜系（肝細(xì)胞）。

1966年，F(xiàn)riedenstein 及其同事首次發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓中前體細(xì)胞的多能行為。雖然干細(xì)胞主要存在于骨髓中，但它們可以來(lái)源于其他不同的組織和器官，如白色脂肪組織、血液、牙齒組織、肝臟、胰腺、脾臟、胸腺、骨骼肌、皮膚、胎盤、羊水或華通氏膠。為了使MSC標(biāo)準(zhǔn)化，國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)于 2006 年提出了以下最低標(biāo)準(zhǔn)：

(1) MSC在體外培養(yǎng)時(shí)必須能夠粘附于塑料表面；

(2) MSC必須表達(dá)表面標(biāo)志CD73、CD90和CD105，并且不表達(dá)CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79α、CD19或HLA-DR表面分子；

(3) MSC必須具有三系分化潛能（能夠分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞）。

ADMSC具有MSC的典型特征，并被廣泛研究用于治療多種疾病，如缺血性中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、心肌缺血、冠狀動(dòng)脈硬化、肢體缺血、肥胖癥、脂肪肝疾病（非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化）、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、癌癥、急性腎損傷、慢性皮膚傷口和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。此外，ADMSC可能代表一種新的糖尿病治療策略，因?yàn)樗鼈兡軌蛱鎿Q受損的β細(xì)胞并使血糖水平正常化。

多年來(lái)，ADMSC的臨床應(yīng)用不斷增長(zhǎng)，主要是因?yàn)樗鼈償?shù)量豐富，而且克服了道德和法律問(wèn)題，因?yàn)榛颊呖梢杂米约旱募?xì)胞 (自體) 或其他供體的細(xì)胞 (同種異體) 進(jìn)行治療，而細(xì)胞排斥的風(fēng)險(xiǎn)極小。盡管自體 ADMSC療法是許多疾病最具吸引力的治療選擇，但其有益效果可能會(huì)因細(xì)胞周圍的微環(huán)境而改變。持續(xù)的高血糖環(huán)境會(huì)損害ADMSC的分化潛力和增殖率，以及其整體功能。盡管如此，多能干細(xì)胞的移植仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，這就是為什么最近人們對(duì)ADMSC衍生物（如外泌體或培養(yǎng)基 (CM)）給予了極大關(guān)注。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞功能

干細(xì)胞具有分化為特化細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和恢復(fù)β細(xì)胞功能的潛力，使其成為糖尿病患者一種有吸引力的治療選擇。ADMSC通過(guò)分化為胰島素分泌細(xì)胞 (IPC) 和旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)緩解高血糖，從而促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞再生、保存殘留β細(xì)胞質(zhì)量并減少胰島移植排斥（圖1）。

此外，ADMSC還具有分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力，從而改善胰腺的血液供應(yīng)。在ADMSC分泌組中已鑒定出多種旁分泌因子，包括生長(zhǎng)因子，即粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子或胰島素樣生長(zhǎng)因子1，抗凋亡、抗氧化和抗炎信號(hào)分子。旁分泌機(jī)制在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。

研究表明，ADMSC可以抑制自身反應(yīng)T細(xì)胞擴(kuò)增、樹突狀細(xì)胞發(fā)育和β細(xì)胞增殖。它們與這些先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子即白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)] 下調(diào)，抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10、前列腺素E2或吲哚胺2,3-雙加氧酶上調(diào)。ADMSC對(duì)胰腺β細(xì)胞功能的影響目前是大量臨床前和臨床試驗(yàn) (I/II 期) 的主題，其中許多已進(jìn)入III期。

接下來(lái)，我們將概述目前從動(dòng)物模型到臨床試驗(yàn)對(duì)基于ADMSC的糖尿病療法的理解。

基于脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用機(jī)制

總體而言，ADMSCs在治療1型糖尿病中的治療效果可分為4個(gè)方面：

（1）ADMSCs分化IPCs的療效；

（2）殘留β細(xì)胞的保存；

（3）共移植胰島移植物植入；

（4）支持預(yù)培養(yǎng)胰島移植物的功能。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的作用機(jī)制

近年來(lái)，ADMSC已成為治療2型糖尿病的一種潛在安全有效的方法。ADMSC改善高血糖的可能機(jī)制包括胰島β細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)肝臟代謝以提高葡萄糖利用率、減少炎癥和改善外周組織IR。盡管如此，胰島功能的改善被認(rèn)為是成體干細(xì)胞改善高血糖的主要機(jī)制。ADMSC具有分化為IPC的潛力，從而產(chǎn)生足夠數(shù)量的胰島來(lái)產(chǎn)生胰島素。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，胰腺和十二指腸同源框-1的過(guò)度表達(dá)成功誘導(dǎo)人類ADMSC分化為胰島素分泌細(xì)胞聚集體，這在體內(nèi)降低了血糖水平，但并未恢復(fù)正常血糖。總體而言，ADMSC衍生的IPC具有恢復(fù)正常血糖的能力。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病中的臨床應(yīng)用

動(dòng)物研究的良好結(jié)果鼓勵(lì)科學(xué)家在臨床試驗(yàn)中使用MSC。盡管MSC在再生醫(yī)學(xué)中具有有益的潛力，但臨床研究也關(guān)注了MSC療法對(duì)不同疾病的不同人群的安全性和有效性。應(yīng)用MSC后最常見(jiàn)的不良事件包括短暫性發(fā)燒、便秘、頭痛、疲勞和心律失常。由于捐贈(zèng)者的年齡、種族、性別和潛在疾病等若干因素會(huì)顯著影響MSC的特性，因此它們也會(huì)影響副作用的發(fā)生。最近，使用MSC衍生物（如外泌體或MSC衍生的CM）顯示出安全性和令人滿意的治療效果，最重要的是沒(méi)有惡性腫瘤或不良分化等細(xì)胞特異性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；因此它可能是未來(lái)研究的候選對(duì)象。

目前，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究ADMSCs療法治療糖尿病的安全性和有效性 ( www.ClinicalTrials.gov )。這些研究的范圍從長(zhǎng)期糖尿病并發(fā)癥（主要是糖尿病腎病）到新診斷的糖尿病。

由于糖尿病是一種多因素和多階段疾病，因此結(jié)合不同的治療策略似乎可以獲得更好的治療效果。

2018年，在前瞻性開(kāi)放試驗(yàn)研究中，近期患1型糖尿病的患者 (n=6) 接受了異源ADMSCs (1×10⁶細(xì)胞/kg) 的單次輸注，同時(shí)每日補(bǔ)充膽鈣化醇 (2.000 UI/天)。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪，觀察到血清C肽水平升高，而胰島素需求量減少。

2020年，同一研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、II期、開(kāi)放試驗(yàn)、試點(diǎn)研究。在本研究中，近期發(fā)病的T1DM患者（確診T1DM時(shí)間不到4個(gè)月）接受了單劑量同種異體ADMSC和每日維生素D（2.000 UI/天）補(bǔ)充，持續(xù)3個(gè)月（www.ClinicalTrials.gov：標(biāo)識(shí)符：NCT03920397）。聯(lián)合治療三個(gè)月后，患者的胰島素需求量降低（0.22± 0.17vs0.61±0.26IU/kg），HbA1c水平降低（6.47%±0.86%vs7.48%±0.52%）。觀察到的副作用包括頭痛、輕微局部反應(yīng)、心動(dòng)過(guò)速、腹部絞痛、血栓性靜脈炎和輕微飛蚊癥。

2015年，Thakkar等人評(píng)估了自體和同種異體脂肪來(lái)源的胰島素分泌間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (IS-AD-MSC) 與骨髓來(lái)源的造血干細(xì)胞 (BM-HSC) 共移植治療1型糖尿病患者的安全性和有效性。

IS-AD-MSC與BM-HSC一起被植入門脈/甲狀腺循環(huán)。這兩種基于干細(xì)胞的療法均顯著降低血糖和糖化血紅蛋白水平，并在2年的隨訪中持續(xù)改善C肽水平并減少胰島素需求。值得注意的是，與同種異體輸注相比，自體IS-AD-MSC/BM-HSC共移植可更好地長(zhǎng)期控制高血糖。

同樣，另一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)也研究了自體IS-AD-MSCs與造血干細(xì)胞共移植對(duì)糖尿病患者的治療效果。經(jīng)過(guò)平均7個(gè)月的隨訪，患者血清C肽水平升高，胰??島素依賴性和糖化血紅蛋白水平下降。總之，ADMSCs有潛力分化為胰腺譜系并支持駐留β細(xì)胞的功能，因此可能是糖尿病患者的理想替代療法。

新華網(wǎng)北京電（記者俠克）2023年6月7日，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院申報(bào)的人GLP-1 、FGF21雙因子高表達(dá)自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸入治療2型糖尿病臨床研究備案獲批。

這是2020年由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院、北京吉源生物科技有限公司聯(lián)合申報(bào)獲批的國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃。

這是我國(guó)首個(gè)基因修飾干細(xì)胞獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床備案，標(biāo)志著我國(guó)推動(dòng)生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新，在基因科技與干細(xì)胞結(jié)合治療疾病領(lǐng)域取得重大突破。

結(jié)論

越來(lái)越多的臨床前和臨床研究表明，ADMSC可能是一種新的糖尿病再生療法。ADMSC發(fā)揮其有益作用的機(jī)制包括旁分泌多種細(xì)胞因子、血管生成或免疫調(diào)節(jié)因子，這些因子促進(jìn)細(xì)胞遷移到損傷部位、免疫調(diào)節(jié)和直接再生受損組織。在糖尿病環(huán)境中，ADMSC療法顯著改善了HbA1c和C肽水平，并減少了對(duì)外源性胰島素的需求。

此外，ADMSC能夠分化成各種細(xì)胞類型，例如IPC、肌成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，使其成為治療糖尿病的有希望的治療候選藥物。此外，移植ADMSC衍生物（例如外源性囊泡或CM）并最終改造干細(xì)胞可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)其臨床益處。

目前正在努力將體外和動(dòng)物模型的知識(shí)轉(zhuǎn)移到患者的床邊。盡管臨床前研究和I/II期臨床試驗(yàn)表明ADMSCs細(xì)胞療法可以改善臨床結(jié)果，但仍需要進(jìn)一步進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，以在臨床使用前獲得更可靠、更有效的益處。

參考資料：Agnieszka Mik?osz, Adrian Chabowski, Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells Therapy as a new Treatment Option for Diabetes Mellitus, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 108, Issue 8, August 2023, Pages 1889–1897, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad142

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