慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種炎癥性疾病，其特征是肺組織的結構和功能逐漸受到不可逆的損傷。現有的治療方法只能緩解癥狀，而無法逆轉肺損傷。再生醫學研究人員已研究使用干細胞移植治療COPD和其他疾病，因為這些細胞具有無限自我更新的潛力和定向分化的能力。

干細胞療法再突破！慢阻肺治療新希望——福建醫科大學附屬二院的最新研究

近日，福建醫科大學附屬第二醫院干細胞實驗室在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發表了一篇“Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option”（干細胞療法治療慢性阻塞性肺病：間充質干細胞是一種前景廣闊的治療方案）的文獻綜述。

該綜述總結了干細胞治療慢阻肺的潛力，并描述了不同干細胞類型的優缺點，特別強調了間充質干細胞。我們旨在通過提供干細胞治療慢阻肺的作用機制來促進間充質干細胞治療慢阻肺后續深入研究和臨床前應用。

什么是慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種異質性肺部疾病，在世界范圍內具有很高的發病率和死亡率，并且是日益加重的經濟和社會負擔。

研究表明長期接觸香煙煙霧、有害化學物質、燃料燃燒產生的煙霧以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是慢性阻塞性肺疾病的主要病因（圖1）。隨著慢性阻塞性肺疾病的進展，患者會出現不可逆的氣流阻塞、黏液分泌過多、肺泡壁破壞以及由于慢性支氣管炎和/或肺氣腫而導致的氣道平滑肌細胞增生。

慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜和周圍組織的非特異性炎癥，由感染或非感染因素（過敏、氧化應激）誘發，主要病理改變是中央氣道上皮損傷。長期炎癥刺激使支氣管黏膜細胞增生、黏膜肥大，導致氣道阻塞，通氣功能下降。黏液分泌過多和炎癥細胞浸潤導致支氣管腔內黏液淤積，進一步加重氣道狹窄和阻塞。

肺氣腫的特點是終末細支氣管以外的肺組織擴張和破壞，表現為肺泡壁變薄，肺泡腔擴大、破裂或形成大水皰，血液供應減少，彈性纖維網絡被破壞。

因此，慢性阻塞性肺疾病是一種多因素疾病，發病機制復雜，許多研究集中于炎癥細胞的積聚、蛋白酶/抗蛋白酶活性失衡以及氧化應激（圖1）。

目前治療慢阻肺的方法包括戒煙、接種呼吸道病原體疫苗、使用各種藥物（尤其是支氣管擴張劑和類固醇）、氧療和肺康復。這些治療旨在控制癥狀、減少炎癥和改善功能能力。目前尚無針對不可逆的肺功能喪失和不完全可逆的呼氣流量受限的治療方法，因此迫切需要開發能夠修復慢性阻塞性肺疾病患者受損肺組織的新治療方法。

干細胞治療慢阻肺的潛力

干細胞是具有自我更新和多光譜分化能力的未分化細胞，利用干細胞進行基于細胞的組織重建是再生醫學的重要組成部分。

細胞治療方法可能在未來為慢性阻塞性肺疾病提供新的治療選擇。干細胞的獨特特性在于它們可以通過替換受損細胞來促進組織修復和再生、調節免疫反應、減少炎癥并促進組織穩態。

因此，利用干細胞治療慢性阻塞性肺疾病的一個有前途的通用方法是利用它們的分化能力，通過刺激它們再生肺實質細胞和氣道，和/或促進上皮細胞的干細胞/祖細胞分化以恢復增殖和凋亡之間的平衡。

目前治療慢阻肺的干細胞類型有多種如：胚胎干細胞 (ESC)、誘導性多能干細胞 (iPSC) 和成體干細胞（間充質干細胞和肺祖細胞/干細胞）。

不同類型干細胞的優點和缺點

不同類型的干細胞具有不同的生物學特性和分化潛能，而最佳干細胞目前仍存在爭議。

圖2簡要總結了不同類型干細胞的優缺點。

胚胎干細胞是高度未分化的細胞，可以誘導分化為生物體的幾乎所有細胞類型，但不能發育成完整的個體。ESC長期以來一直被期待成為再生醫學中最有前途的細胞來源。倫理爭議、腫瘤形成和免疫排斥使胚胎干細胞的使用成為巨大的障礙。

作為ESC的替代品，iPSC不存在任何嚴重的倫理問題，但由于不完全重編程導致的致癌性和細胞衰退仍然是一個挑戰。

肺祖細胞/干細胞是成體干細胞，具有致瘤性低、適合自體移植、倫理問題較少等優點。然而，肺祖細胞/干細胞非常稀有，難以分離和鑒定。

所有這些細胞似乎都難以用于治療，但間充質干細胞的發現為再生醫學的發展帶來了新的希望。MSC不僅來源廣泛、免疫原性低、避免排斥，而且還能通過免疫調節和抑制炎癥反應完美避免其他干細胞的主要缺點，使其成為再生醫學和治療領域的理想細胞選擇。相反，大多數使用被認為是非多能性的MSC的再生醫學小規模臨床試驗并未報告重大的安全問題。

間充質干細胞修復肺損傷的機制

間充質干細胞治療對肺功能的治療效果表現為平均線性截距的減少、肺上皮細胞凋亡的減少和受損肺組織結構完整性的改善。

基于細胞的再生醫學方法認為，MSC移植可促進肺損傷的修復，因為它引入了在受損或患病肺組織的結構和功能再生中發揮作用的健康細胞（即細胞替換或植入） ，或者因為MSC的旁分泌作用促進了內源性再生和修復。

盡管許多研究結果支持MSCs在治療呼吸系統和退行性疾病方面具有潛在功效，但對于其減少肺部炎癥和促進器官恢復的確切機制仍不完全了解。

干細胞的類型和損傷或疾病的性質似乎決定了其機制，可能包括細胞替代、免疫調節、激活旁分泌途徑、增強抗凋亡活性（圖3）。

受損肺組織的細胞替代：MSC具有獨特的特性，使其成為治療COPD的合適候選對象。MSC可分化為肺特異性細胞并替換受損或死亡的細胞，提高內源性組織駐留干細胞的活性和再生潛力，促進肺結構再生，改善氣道的結構完整性，減少氣流受限并恢復肺功能。

抗炎作用：干細胞可以釋放抗炎因子（如白細胞介素-37、轉化生長因子-β1、血管內皮生長因子、前列腺素-E2、肝細胞生長因子等），抑制T細胞的增殖和誘導調節性T細胞的產生，減少慢性炎癥反應，減輕組織損傷。

免疫調節：干細胞可以調節免疫反應，抑制免疫細胞的活化和增殖，減少適應性免疫反應在慢阻肺病程中的作用，為組織修復提供有利環境。

旁分泌作用：MSC通過分泌多種抗炎、抗凋亡和免疫調節因子，幫助抑制肺部的炎癥反應，減少組織損傷，促進肺組織的再生。例如，MSC通過分泌的外泌體和細胞因子，能夠顯著減少肺氣腫等癥狀的嚴重程度，提升肺功能并促進氣道和肺泡的修復。

抗氧化作用：干細胞能夠調節氧化應激反應，減少活性氧類對細胞的損傷，降低氧化應激產物的濃度，保護肺組織。

抗纖維化作用：干細胞可以抑制肌成纖維細胞和成纖維細胞的活化，減少膠原的過度沉積，防止肺部纖維化的進展。

促進血管生成：干細胞可以促進新血管生成，改善血液供應，增加氧氣和營養物質向受損肺組織的輸送能力，有利于肺組織的修復。

干細胞治療慢阻肺的研究進展

在日本，已有兩項涉及自體脂肪干細胞的臨床應用項目獲得批準。

盡管我國在這方面的研究仍處于臨床階段，但已有多個間充質干細胞治療慢阻肺的研究性新藥申請（IND）獲得批準，這標志著我國在這一領域的研究正逐步邁向臨床應用。

結論

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸系統疾病，但目前的治療方法無法阻止疾病進展或顯著降低死亡率。

再生醫學研究人員已經研究了使用多種干細胞類型治療肺部疾病的潛力，例如胚胎干細胞（ESC)，誘導多能干細胞（iPSC）和多種類型的間充質干細胞（MSC）。考慮到不可避免的局限性，ESC和iPSC難以實現臨床應用。

間充質干細胞的分化潛能，衰老狀態和免疫表型與MSC的提取，儲存和臨床療效密切相關。近年來，隨著干細胞分離，培養和分化技術的日益成熟，MSC的局限性得到了妥善解決，使得MSC在臨床上可用于各種組織和器官的修復和再生成為可能。

總之，使用間充質干細胞療法治療慢性阻塞性肺疾病的前景似乎一片光明。未來需要開展基礎研究、臨床試驗和跨學科合作，以開發安全有效的基于干細胞的慢性阻塞性肺疾病療法，改善患者預后并提高生活質量。

參考資料：Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option. Stem Cell Res Ther 15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9

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