免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成，在識別和消除抗原性外來物質以及與其他有機系統協調維持生物體體內平衡和生理平衡方面起著重要作用。然而，一旦免疫系統無法區分外來抗原和自宿主細胞，就會導致經典或病理性自身免疫，最終導致組織損傷并誘發自身免疫性疾病。
由此可見，自身免疫性疾病是由于免疫系統失調而發生的，導致機體自身組織受到異常攻擊。這些疾病的發病機制是多因素的，包括遺傳易感性、環境決定因素和激素波動之間錯綜復雜的相互作用。自身免疫性疾病的范圍很廣，影響多個器官系統，其中最顯著的例子是類風濕性關節炎 (RA)、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、多發性硬化癥 (MS)、牛皮癬和白癜風。
盡管近年來治療干預取得了長足的進步，但尚未實現自身免疫性疾病的明確治愈，現有的治療方式主要提供姑息治療。細胞療法被認為是繼手術切除、放療和化療之后治療腫瘤疾病的第四大支柱。
治療自身免疫性疾病的細胞療法有那5大種？能否為患者帶來新的曙光！
細胞療法已顯示出增強免疫能力和消除一系列癌癥中的靶向腫瘤細胞的潛力。由于細胞療法針對的是自身反應性B細胞和T細胞表面的特定分子，例如CD19、BCMA、CD20和CTLA-4，因此它正在成為治療自身免疫性疾病的有希望的方法。
本綜述概述了最近用于自身免疫性疾病的五大細胞療法的應用進展，并提出了開發新治療策略的考慮[1]，從而為自身免疫性疾病患者找到新的曙光！
關于自身免疫性疾病
身免疫性疾病的流行病學表現出發病率和患病率的多樣性，當考慮到年齡、性別、種族和其他人口統計特征的差異時，這種差異就變得錯綜復雜。自身免疫性疾病的發病機制涉及多種因素：
- 微生物因素：細菌和病毒感染與引發自身免疫反應有關。
- 環境影響：接觸化學物質、長時間紫外線照射以及吸煙和飲酒等生活方式因素可能會誘發或加劇自身免疫反應。
- 遺傳易感性：某些人類白細胞抗原 (HLA) 等位基因與患自身免疫性疾病的易感性顯著相關。
- 激素影響：激素水平波動、性別和某些藥物的使用在疾病發作中起著至關重要的作用，女性受特定自身免疫疾病的影響尤為嚴重（圖1）。
據了解，SLE的發病率為每100,000人20至150例，且不同地區的發病率和患病率均呈持續上升趨勢。MS通常在20至50歲之間診斷出來。RA可影響任何年齡的個體，發病高峰在50至59歲之間。SLE、MS和RA是影響患者的最常見和最重要的自身免疫性疾病，因此成為自身免疫性疾病領域研究的焦點。
本部分將主要對這三種疾病進行全面綜述。
關于系統性紅斑狼瘡
SLE是一種嚴重的自身免疫性疾病，以免疫耐受喪失為特征，最終導致免疫系統攻擊人體健康細胞和組織。這會導致免疫復合物介導的各種器官的炎癥，包括心臟、腎臟和皮膚。
系統性紅斑狼瘡復雜的免疫發病機制包含多種因素，包括遺傳、環境、激素影響、表觀遺傳學和免疫調節，所有這些因素都會單獨或共同影響免疫系統。這種復雜性的一個重要方面是凋亡細胞的清除能力受損，導致細胞碎片堆積（圖2）。
盡管近年來已批準三種治療SLE和狼瘡性腎炎的新方法，但自上個世紀以來，大多數患者的治療方法幾乎沒有取得任何進展，長期結果以高發病率和高死亡率為特征 。
目前的治療方法包括糖皮質激素、免疫抑制劑和貝利木單抗，但這些方法往往無法實現無藥物緩解。、
關于多發性硬化癥
MS是中樞神經系統 (CNS) 最常見的慢性炎癥性疾病，也是影響年輕人的最常見的非創傷性致殘疾病。大多數患者在20至40歲之間確診，但兒童和老年人也可能被診斷出患有MS。
MS的典型表現綜合征包括但不限于視神經炎導致的單眼視力喪失、橫向脊髓炎導致的肢體無力或感覺喪失、腦干功能障礙導致的復視或小腦病變導致的共濟失調。
MS可表現為一種炎癥性疾病，其特征是神經系統癥狀發作后部分或完全緩解（85%的病例為復發緩解型MS，RRMS），或表現為一種進行性疾病（原發性進行性MS，PPMS）。隨著時間的推移，RRMS可能發展為疾病的進行階段，稱為繼發性進行性MS (SPMS) 。
關于類風濕關節炎
類風濕性關節炎是一種器官特異性自身免疫性疾病，主要特征是對稱性周圍多關節炎。它也可能影響其他器官，包括肺、心臟、血管、皮膚和眼睛?；颊咄ǔ１憩F為手和/或腳的對稱性多關節炎，如果不及時治療，可能會發展為關節破壞。在診斷患有類風濕性關節炎的個體中，往往與其他疾病或合并癥重疊，包括心血管疾病、慢性肺病和牙周炎。
類風濕性關節炎的病因尚不清楚，但某些危險因素與罹患該病的可能性增加有關。這些因素包括類風濕性關節炎或其他自身免疫性疾病的家族史、吸煙、牙齒健康狀況不佳以及病毒感染。、
治療自身免疫性疾病的新興細胞療法有哪些？
自身免疫性疾病的潛在致病因素仍大部分未知，但有兩個主要原因導致免疫耐受失敗自身抗體的存在和疾病相關的自身反應性淋巴細胞的存在。自身免疫性疾病中免疫失調機制的復雜性和異質性對開發新型治療策略提出了諸多挑戰，這些策略應具有特異性、持久療效且副作用小。
目前，自身免疫性疾病的治療主要依靠藥物治療，包括激素、免疫抑制劑、免疫調節劑和抗炎藥物 (圖3)。
雖然現有的治療方式可以在一定程度上控制疾病，但自身免疫性疾病的復雜性往往需要個性化治療和多種藥物的聯合使用才能達到最佳療效。
此外，藥物治療通常具有局限性和副作用，例如長期依賴糖皮質激素和免疫抑制劑會產生嚴重副作用，而生物制劑成本高昂且治療局限性大。盡管近幾十年來自身免疫性疾病的治療方法有所改進，但仍需進一步改進。
正在進行的細胞治療策略研究有可能改變這些疾病的傳統治療模式，提供實現持續、有針對性的免疫調節的可能性，同時保留必要的保護性免疫功能。
細胞療法（圖3）在恢復免疫耐受方面比抗體和細胞因子具有明顯優勢，因為這些細胞治療方式在體內具有持久性和有效性。
- Treg細胞：調節性T細胞（Treg細胞）是一類具有顯著免疫抑制作用的T細胞亞群，以表達Foxp3、CD25、CD4為細胞表型特征。在治療自身免疫性疾病方面，Treg細胞通過主動調節的方式，抑制存在于正常機體內潛在的自身反應性T細胞的活化與增殖，在自身免疫性疾病患者中發揮了重要作用。
- 間充質干細胞：MSC通過分泌抗炎因子和促進組織修復為治療自身免疫性疾病提供了一種新策略。
- 造血干細胞：HSC是一種能夠分化為各種免疫細胞的多能干細胞，為免疫調節提供了新的視角。
- CAR-T細胞：CAR-T細胞通過消除病理激活的免疫細胞或重建患兒器官的免疫耐受性，在治療自身免疫性疾病方面顯示出良好的前景。
- CAR-NK細胞：CAR-NK細胞利用其特異性和增強的靶向性，為自身免疫性疾病的治療提供了創新途徑。這些細胞治療策略的創新應用不僅拓寬了我們對自身免疫性疾病治療的認識，也為未來的臨床治療提供了多樣化的選擇。
01Treg細胞治療自身免疫性疾病
Treg占CD4+T細胞的5-7%，直接在胸腺（胸腺衍生Treg，tTreg）和外周組織（外周衍生Treg，pTreg）中發育。它們具有抑制免疫反應和促進組織修復的能力，確保免疫系統在對外來抗原和自身抗原的反應之間保持適當的平衡。
Treg細胞位于發炎組織和局部次級淋巴器官中，在那里發揮免疫抑制功能。在自身免疫性疾病中，Treg細胞的數量和功能會發生改變，導致免疫耐受缺陷、免疫調節異常、炎癥加重和自身免疫細胞增殖。
目前已提出幾種基于Treg細胞功能的治療策略，以恢復受影響組織的耐受性。Treg細胞中的轉錄因子在維持免疫耐受、預防自身免疫、調節免疫反應、促進免疫穩態和支持移植耐受性方面發揮著關鍵作用。
目前，已有50多項臨床試驗正在進行或已經完成，以評估Treg細胞療法在治療腎臟或肝臟移植、非典型天皰瘡、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、過敏和哮喘等疾病方面的安全性和有效性。
2013年8月，北京大學人民醫院牽頭的一項I/IIa期研究 (NCT02084238) 表明，低劑量IL-2的給藥已被證明可以刺激患有各種自身免疫性疾病的患者的Treg細胞擴增。
安進公司的AMG-592是一種具有增強的調節性T細胞選擇性的IL-2突變蛋白，目前正在進行系統性紅斑狼瘡和移植物抗宿主病的I/II期試驗，該藥物還顯示在SLE和1型糖尿病患者中，低劑量IL-2輸注后Treg細胞擴增增強。
02間充質干細胞治療自身免疫性疾病
MSC是多能祖細胞，能夠支持造血并分化為各種中胚層細胞譜系，例如成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞。它們通過自我更新和分化擁有強大的修復潛力，而且人們越來越認識到它們能夠調節免疫反應，表現出免疫調節特性。
間充質干細胞是多能祖細胞，能夠支持造血并分化成各種中胚層細胞系，如成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞。間充質干細胞通過自我更新和分化具有巨大的修復潛力，其調節免疫反應的能力和免疫調節特性也日益得到認可。間充質干細胞被認為在骨髓中形成記憶性T細胞和B細胞存活龕中發揮著至關重要的作用，并能與各種髓系細胞和先天性白細胞有效互動，包括樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞。
后續研究表明，MSC可通過調節先天和適應性免疫系統中的細胞募集、功能和命運來調節慢性炎癥期間的免疫反應。經過大量體外和體內臨床前試驗，自體和同種異體MSC均已用于治療各種免疫介導疾病，包括移植物抗宿主病、克羅恩病、多發性硬化癥、難治性系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥。
現已確定自身反應性T淋巴細胞，特別是CD4/輔助性T細胞，在自身免疫性疾病的發展中起著至關重要的作用。在大多數自身免疫性疾病中，一個重要的發現是效應T細胞亞群Th1/Th17與Treg之間的不平衡，后者產生免疫調節細胞因子IL-10。這種不平衡最終會導致靶組織發炎和損傷。鑒于MSCs的免疫調節作用已被證明對CD4+T細胞最有效，因此MSCs在治療自身免疫性疾病的臨床試驗中得到最多使用也就不足為奇了。
目前，超過25%的MSC相關試驗重點關注自身免疫性疾病；這129項試驗包括34項針對炎癥性腸病 (IBD) 的試驗、25項針對多發性硬化癥的試驗、18項針對1型糖尿病的試驗、16項針對系統性紅斑狼瘡的試驗、12項針對RA的試驗、9項針對銀屑病的試驗和15項針對其他自身免疫性疾病的試驗。
這些試驗大多數處于早期階段，其中29項處于I期，15項處于II期，73項處于I/II期聯合階段。此外，還有7項正在進行的療效評估試驗，包括3項處于II/III期聯合階段，3項處于III期，1項處于IV期。還有5項試驗尚未確定階段。
Zeng等進行了一項綜合分析，評估了間充質干細胞移植在五種自身免疫性疾病中的治療效果和安全性，涉及18項隨機對照試驗。結果表明MSCs對不同的自身免疫性疾病具有一定的治療作用，但需要更多的RCT來進一步修改或證實該結論。
在RA患者中，Yang等進行的三項試驗表明，MSC治療可降低疾病活動性、增加站立時間、膝蓋疼痛緩解50%以上并減少對藥物的依賴，并且在大多數情況下益處可持續長達12個月。
在SLE方面，四項隨機對照臨床試驗評估了MSC干預后的尿蛋白水平、血清補體C3和不良事件等參數。這些試驗顯示，與對照組相比，治療組的尿蛋白水平較低，血清C3水平升高，所有研究均未報告重大不良事件。
六項關于MS的試驗表明，接受MSC治療的患者無進展生存期 (PFS) 更長、總發病次數減少，并且沒有遇到任何嚴重不良事件。
03造血干細胞移植治療自身免疫性疾病
自身免疫性疾病的核心病理特征是免疫系統對自身組織的異常攻擊，導致慢性炎癥和組織損傷。這種免疫失調的難題促使醫學界探索替代性細胞療法，旨在重置或重新平衡免疫系統并恢復對自身抗原的耐受性。
在這一領域，HSC因其獨特的免疫調節特性而成為治療自身免疫性疾病的理想候選者。HSC能夠重建免疫系統，減少自身反應性淋巴細胞的數量，并通過分泌TGF-β和IL-10等細胞因子來調節免疫微環境，促進抗炎環境的形成。此外，HSC可以分化為Treg和其他免疫調節細胞，這些細胞在抑制自身免疫反應中起著至關重要的作用。
造血干細胞移植的治療原理是最初通過淋巴溶解來減少免疫記憶庫，包括自身反應性克隆，然后通過造血和免疫系統的再生進行深度免疫更新。這一過程不僅為患者提供了重建免疫系統的機會，也為自身免疫性疾病的長期緩解提供了可能性。
1996年，報道了第一例風濕性自身免疫性疾病患者接受自體造血干細胞移植的病例；該患者因結締組織病和嚴重肺動脈高壓而面臨肺移植排斥反應，最終受益于造血干細胞移植。
2012年，估計全球約有3000名自身免疫性疾病患者接受了造血干細胞移植治療。隨著臨床研究的進展，造血干細胞移植在自身免疫性疾病治療中的應用前景有望進一步擴大。
造血干細胞移植在治療重癥難治性SLE方面顯示出巨大的潛力。多項研究表明，造血干細胞移植可顯著改善SLE患者的疾病預后，同時減少患者對長期免疫抑制藥物治療的依賴。自1997年首次用于治療SLE以來，全球已報告了300多例自體造血干細胞移植病例。
此外，自體造血干細胞移植對侵襲性MS患者也顯示出了積極作用，不僅有利于神經功能的恢復，而且成功阻止了病情的進展。對于常規治療無效的RA患者，造血干細胞移植治療可實現病情的長期緩解。
迄今為止，全球已為重癥風濕性和非風濕性自身免疫性疾病患者實施了3,000多例造血干細胞移植。這些數據強調了造血干細胞移植在治療某些自身免疫性疾病方面的有效性和可行性，為未來的治療方法提供了新的方向。
造血干細胞移植為自身免疫性疾病的治療提供了一種潛在的變革性方法，但仍面臨諸如移植物抗宿主病 (GVHD)、感染風險、供體匹配困難、預處理方案毒性、移植物失敗和長期并發癥等挑戰。
04CAR-T細胞治療自身免疫性疾病
T細胞具有固有的組織浸潤能力、與特定靶點的高親和力結合能力以及抗腫瘤效應功能，CAR-T細胞療法以精確靶向腫瘤抗原為基礎，從而裂解和破壞腫瘤細胞。與單克隆抗體相比，CAR-T細胞有幾個優勢，因為T細胞壽命長、能夠增殖，可以被運送到淋巴組織或靶器官，并且可以形成記憶群，有助于防止致病淋巴細胞復發。
CAR-T細胞能夠消除病理激活的免疫細胞并在受免疫失調影響的器官中重建免疫耐受性，因此在治療自身免疫性疾病方面具有巨大潛力。研究使用CAR治療自身免疫性疾病的研究數量正在迅速增加（表1），CAR-T細胞是治療自身免疫性疾病的重要工具，尤其關注CAR-T細胞和T細胞。
2021年，靶向CD19的CAR-T細胞首次用于治療一名20歲的嚴重難治性SLE女性。這種方法證實了從患有自身免疫性疾病的患者中生產CAR-T細胞的可行性，而且患者對此類CAR-T細胞輸注的依從性很高，而沒有任何嚴重的毒性反應。這是首次基于CAR-T細胞治療自身免疫性疾病，目前還在進行使用抗CD19/BCMACAR-T細胞或抗CD19 CAR-T細胞治療復發/難治性SLE的其他臨床試驗。
在過去兩年中，CAR-T細胞還被用于MS、1型糖尿病、炎癥性腸病、SLE和尋常型天皰瘡 (PV) 的臨床前試驗，這為自身免疫性疾病的治療選擇帶來了新的希望。
CAR-Tregs在與非工程化Tregs相當的劑量下表現出治療效果，表明CAR表達不僅可以增強Treg治療的療效，還可以提高其特異性?？傊?，這些研究為CAR-Treg治療的臨床試驗提供了堅實的理論基礎。
05CAR-NK細胞治療自身免疫性疾病
迄今為止，共有六種CAR-T細胞療法獲得批準，顯示出主要用于治療血液系統惡性腫瘤的巨大前景。然而，這種方法僅對一小部分患者有效，并伴有相當大的副作用，例如細胞因子釋放綜合征和神經毒性，這進一步限制了其在癌癥治療中的廣泛應用。
為了解決這些限制，研究人員將注意力轉向了NK細胞，它們是先天免疫反應（人體抵御感染的第一道防線）不可或缺的一部分，在抗病毒、抗癌和抗衰老過程中發揮著關鍵作用。NK細胞與T細胞和B細胞一起構成了一大部分淋巴細胞，能夠非特異性、非MHC限制性直接殺死腫瘤細胞。NK細胞在癌癥免疫中起著關鍵作用，因為它們會靶向下調HLA I 類分子或表達應激標志物的癌細胞。
一項研究表明，用CAR-NK細胞治療的狼瘡樣小鼠脾腫大有所改善，PD-1+CD4+T細胞數量減少。此外，對37名患有CD19+B細胞惡性腫瘤的患者進行了一項1/2期臨床試驗，試驗涉及表達抗CD19嵌合抗原受體和IL-15 (cAR19/IL-15) 的臍帶血衍生NK細胞。結果表明，無患者出現神經毒性或移植物抗宿主病，僅一名患者出現細胞因子釋放綜合征（I級）。這些發現強調了利用CAR-NK細胞治療癌癥的可行性。
本研究結果顯示，4例重癥患者在接受這類細胞治療后獲得了深度緩解，病情從“重癥”轉為“輕癥”，且持續時間較長。此外，兩例重癥患者在治療僅15天后即獲得深度緩解，SLEDAI-2K疾病評分分別從14分和17分（重癥）降至1分和3分（輕癥），表明CAR-NK細胞療法具有高度積極的作用。本研究是首例利用CAR-NK細胞治療SLE的國際臨床報告。
其他新興療法
以下是關于新興療法在自身免疫性疾病治療中的一些最新進展：
1. CRISPR-Cas9治療自身免疫性疾?。?/strong>CRISPR-Cas9系統作為一種基因編輯技術，在治療自身免疫性疾病方面展現出巨大潛力。該技術能夠快速有效地進行基因敲除、調節內源基因表達以及復制與癌癥相關的基因組改變。在RA、SLE、MS、1型糖尿病和牛皮癬等多種自身免疫性疾病的治療研究中顯示出潛力。
2. BTK-PROTAC降解劑：PROTAC技術利用泛素-蛋白酶體系統(UPS)和小分子來實現特定靶蛋白的降解，為自身免疫性疾病提供了新的治療方法。BTK作為B細胞發育、增殖、活化和分化的關鍵調節劑，已成為針對B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病療法的焦點。
這些新興療法的發展為自身免疫性疾病患者提供了更安全、更有效的治療選擇，并有望改善治療效果。隨著技術的不斷進步和臨床試驗的開展，預計未來將開發出更多應用，以改善自身免疫性疾病的治療效果。
未來指望
目前治療自身免疫性疾病的策略主要包括使用免疫抑制藥物和生物靶向療法，但都沒有取得令人滿意的臨床效果。以細胞為基礎的療法和合成免疫學方法的迅速發展擴大了它們治療人類疾病的潛力。
細胞療法是治療腫瘤的一種新方法，FDA批準的一種工程化免疫細胞療法，即CAR-T細胞療法，已證明在治療特定B細胞惡性腫瘤方面取得了成功。近年來，免疫細胞療法的應用范圍已擴大到治療自身免疫性疾病，并取得了一些令人鼓舞的成果。然而，盡管臨床前研究表明免疫細胞療法具有潛力，但尚未有任何免疫細胞療法獲得批準用于治療自身免疫性疾病，只有有限數量的療法進入了1期或2期臨床試驗。
綜上所述，細胞治療在自身免疫性疾病的治療中顯示出巨大的潛力和前景，但在療效、安全性和成本效益方面仍需要進一步的研究和驗證。
未來的研究旨在提高免疫調節治療的療效，同時避免不良反應，并利用患者特定的遺傳和免疫信息制定個性化的免疫細胞治療策略，以提高治療成功率。此外，探索將細胞治療與傳統藥物治療、物理治療和其他治療方式相結合，形成綜合治療策略是提高治療效果的重要方向。隨著研究的不斷深入和技術的進步，我們預計細胞治療將改善患者的生活質量和長期健康狀況。
主要參考資料：[1]:Fu Y, Feng C, Qin S, Xing Z, Liu C, Liu Z and Yu H (2024) Breaking barriers: advancing cellular therapies in autoimmune disease management. Front. Immunol. 15:1503099. doi: 10.3389/fimmu.2024.1503099
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