間充質干細胞 (MSC) 因其自我更新、多能性和免疫調節特性，已成為再生醫學中極具前景的治療策略。MSC 是一種非造血性多能干細胞，能夠分化成各種中胚層細胞系并調節免疫系統。來自不同組織的 MSC 的治療潛力已在人類疾病的臨床前模型和臨床試驗中得到廣泛探索，這些疾病涵蓋自身免疫性疾病和炎癥性疾病、神經退行性疾病和骨科損傷等[1]。
間充質干細胞是什么？一篇文章讀懂它的特性、來源、作用及臨床應用進展
干細胞療法與間充質干細胞（MSC）的基本概念
干細胞療法是再生醫學中的重要分支，致力于通過修復或替代受損組織與器官以治療疾病。在多種干細胞類型中，間充質干細胞（MSCs）因具有多能性、低免疫原性及良好的安全性而成為研究熱點。MSCs最初從骨髓中分離，目前已廣泛從脂肪組織、臍帶血、牙髓和胎盤等多種組織中獲取，具備自我更新、多向分化及免疫調節能力，適用于多種疾病治療。
MSC的生物學特性與國際定義標準
MSCs屬于非造血類多能干細胞，不僅具有跨中胚層分化的能力（如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞），還可在特定條件下向內胚層（如肝細胞）和外胚層（如神經細胞）方向分化，顯示出廣泛的發育潛力。
為規范MSCs的研究與應用，國際細胞治療學會（ISCT）提出了其最低定義標準：
- 貼壁生長；
- 表面標志物表達：高表達CD73、CD90、CD105（≥95%陽性），且不表達CD34、CD45、HLA-DR等造血與免疫標志（≤2%陽性）；
- 多功能分化能力：在體外誘導條件下能分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞。
這些表面分子不僅用于鑒定MSCs，還在細胞遷移、黏附及信號轉導中發揮重要作用。
間充質干細胞的組織來源與類型特點
根據組織來源，MSCs可分為不同類型。
骨髓來源MSC（BM-MSCs）研究最為廣泛，具有高分化潛力和強免疫調節效應。
相較于BM-MSCs，脂肪來源MSC（AD-MSCs）采集更為簡便，產量更高，且具有相當的治療特性。
臍帶來源MSC（UC-MSCs）增殖能力強、免疫原性低，適合異體移植。
此外，牙髓干細胞（DP-SCs）及胎盤來源MSC（P-MSCs）作為新興來源，具有獨特的再生特性和在牙科及產科醫學中的特定應用。
間充質干細胞的作用機制與調控因素
MSCs的治療效應不僅源于其分化能力，更依賴于復雜的旁分泌機制和免疫調節功能：
- 旁分泌效應：MSCs可分泌多種生物活性因子，包括生長因子（如VEGF、HGF）、細胞因子和細胞外囊泡（EVs）。這些物質能夠調節局部微環境，促進血管新生、抑制凋亡、減輕炎癥反應，并激活內源性修復機制。
- 免疫調節功能：MSCs通過與免疫細胞（如T細胞、B細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞）的直接接觸或分泌免疫抑制分子（如IDO、PGE2、IL-10），調控先天性與適應性免疫反應，從而抑制過度炎癥、促進免疫耐受。
- 細胞歸巢與遷移：在組織損傷或炎癥信號作用下，MSCs能夠穿越血管壁，定向遷移至病變部位，發揮靶向治療作用。
MSCs的這些功能受到微環境信號、表觀遺傳調控及細胞因子網絡等多層次因素的精密調控。
早期發現與特征研究
間充質干細胞（MSCs）研究的起源可追溯至20世紀60年代。蘇聯科學家A. J. Friedenstein及其團隊通過開創性實驗發現，移植的骨髓細胞在體內能夠分化為成骨細胞，首次揭示了骨髓中存在著具有成骨潛能的細胞群體，為MSCs的發現奠定了初步基礎。
到1974年，Friedenstein團隊取得了關鍵突破，他們通過貼壁培養法從骨髓中分離出一種成纖維樣細胞，該類細胞能夠形成集落（CFU-F），并證實其既可分化為成骨細胞，又能支持造血克隆的形成。這一分離方法成為了后續MSCs研究的經典技術。
1987年，研究進一步深化，發現這類基質細胞即使在長期擴增（傳代20-30次）后，植入體內仍能生成骨組織，因而被正式命名為“骨髓基質干細胞”。至1990年，其多向分化潛能得到確認，被證明可分化為成骨細胞和軟骨細胞。
同年，Charbord博士的研究提供了重要的鑒別依據：盡管MSCs在形態上類似成纖維細胞，但其對血清蛋白的攝取方式與真正的成纖維細胞存在顯著差異，這一發現首次在功能層面將MSCs與成纖維細胞區分開來。
1991年是MSCs研究史上的重要里程碑。研究者不僅首次從人臍帶沃頓膠中成功分離出MSCs并實現傳代培養，更重要的是，Arnold Caplan博士基于其起源于中胚層的特性，將其正式命名為“間充質干細胞”（MSCs）。這一命名被學界廣泛采納，盡管當時對其免疫調節等關鍵功能仍知之甚少。
對MSC生物學認識的進展
20世紀90年代初，研究首次明確間充質干細胞（MSC）可作為滋養細胞支持造血系統發育。1992年有研究指出，MSC通過分泌多種生長因子——包括CSF-1、GM-CSF、G-CSF、IL-6等——促進造血干細胞分化為粒細胞、巨噬細胞等血細胞系，奠定了MSC在微環境調控中的重要作用。
同年，Beresford團隊首次報道MSC具有多向分化潛能，可分化為脂肪細胞和成骨細胞，并發現地塞米松和1,25-二羥維生素D3可調控其分化方向。這一發現于1999年在《Science》得到進一步擴展，明確MSC可體外分化為脂肪、成骨和軟骨細胞，極大推動了再生醫學領域的發展。
隨著分離技術的進步，2000年智利大學實驗室首次從臍帶血中成功培養MSC，此后多個團隊陸續從脂肪、胎盤、羊膜等多種組織中分離出MSC。同時，研究者如Charbord開始系統探索MSC的表面標志物，試圖通過CD45、HLA-DR等陰性標志及CD29、CD44等陽性標志實現其鑒定。
早在1993年，MSC的表面標志物研究已初步系統化，包括CD10、CD44、VCAM-1等陽性表達，以及CD14、CD34、CD45等陰性標志。這些工作為后續MSC的識別、純化和功能研究提供了重要基礎。
至21世紀中期，學界逐漸認識到MSC的治療機制不僅依賴于多向分化，更涉及免疫調節與旁分泌作用。MSC可通過與T細胞、巨噬細胞等相互作用調控免疫反應，并借助分泌細胞因子、外囊泡等介質促進組織修復，這些機制為其在自身免疫病和移植物抗宿主病等臨床應用提供了理論依據。
突破性進展：間充質干細胞治療與臨床應用的拓展
涉及間充質干細胞（MSC）的臨床研究在1990年代開始出現。1995年，首次有關于MSC的臨床研究被報道，當時研究人員從惡性白血病患者的骨髓中分離并培養了貼壁的基質細胞，隨后將這些細胞回輸至患者體內，以評估其臨床療效并建立安全性概況。該研究是MSC研究的一個里程碑，推動了MSC研究從實驗室向實際臨床應用的轉變。
2000年，研究人員將來源于人骨髓的MSC注射至妊娠65天和85天（相當于人類妊娠145天）的羊胎兒腹腔中。結果顯示，這些細胞在移植后可在不同組織中持續存在長達13個月。移植的人骨髓MSC在新生羊體內分化為軟骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞、骨髓基質細胞和胸腺基質細胞。該研究清晰地展示了MSC的多向分化潛能。
MSC的強大免疫抑制特性在2002年得到證實，研究表明即使在同種異體或跨物種應用中，也不會引發免疫排斥反應。隨后在2004年，Blanc等人首次發表了利用MSC治療難治性移植物抗宿主病（GVHD）的臨床研究，顯著推動了MSC在多種免疫性疾病中的臨床探索。MSC免疫抑制功能的發現，大大拓展了其在多種免疫相關疾病治療中的研究與應用前景。
2011年，韓國批準首個自體MSC產品Hearticellgram-AMI用于心肌梗死；
2011年7月，韓國食品藥品安全部批準FCB Pharmicell開發的基于MSC的急性心肌梗死治療藥物Hearticell-AMI商業化。該療法使用患者自體骨髓MSC，經局部冠狀動脈注射給藥，被稱為全球首個用于急性心肌梗死的自體MSC治療產品[2]。
2012年，Cartistem（臍帶血MSC治療軟骨損傷）和Cuepistem（脂肪MSC治療克羅恩病肛瘺）在韓國獲批；
- Cartistem——由MediPost開發，利用臍帶血MSC分離與培養，主要用于治療退行性關節炎和膝關節軟骨損傷。
- Anteogen Cuepistem——利用患者自體脂肪組織分離培養的MSC，適用于伴有肛瘺并發癥的復雜型克羅恩病治療。
2012年，加拿大有條件批準Prochymal（現remestemcel-L）用于兒童GVHD；
在1990年代，Caplan教授及其團隊創立了Osiris治療公司，開發了MSC注射劑Prochymal。盡管全球首個MSC三期臨床試驗失敗，但該產品在2012年仍獲得加拿大有條件批準，用于治療兒童急性難治性移植物抗宿主病（GVHD）。該臨床試驗的完整數據尚未匯總發表，但已有多篇文章對試驗失敗的原因進行分析，并探討了未來的發展方向。
影響MSC冷凍保存效果的因素包括：MSC的分離與培養方法、細胞質量、群體異質性以及供體健康狀況等。
盡管遭遇挫折，這一事件反而激發了對MSC本身更深入的研究。
因此，英國和歐盟分別在2012年和2014年修訂了治療指南，推薦MSC作為2–4級急性GVHD的三線療法。隨后，澳大利亞生物技術公司Mesoblast收購了Prochymal，將其更名為Ryocil（代號remestemcel-L），以推動進一步臨床試驗并擴展治療適應癥，包括潰瘍性結腸炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
關于治療急性GVHD的干細胞新藥，中美均有一款新藥上市：
在日本，JCR制藥公司推出了remestemcel-L，并以Temcell品牌獲批上市；但在美國，FDA始終未批準remestemcel-L的上市申請。
2018年，歐洲批準Alofisel?（脂肪MSC）用于克羅恩病復雜肛瘺，成為歐洲首個獲批的異體MSC療法；
2016年7月，全球第二項涉及MSCs的III期臨床試驗結果發表在《柳葉刀》雜志上[3]。這是一項多中心隨機對照試驗，研究藥物為Cx601，旨在治療伴有復雜肛瘺的克羅恩病患者。該試驗共納入212名受試者，其中107人接受AD-MSC（脂肪來源 MSC）治療，105人接受安慰劑。
結果顯示，接受AD-MSC治療的患者中有50%達到聯合緩解，而安慰劑組僅為34%，表明脂肪MSC治療的療效顯著優于安慰劑。
2018年，針對Cx601治療克羅恩病復雜肛瘺的長期療效數據也被公布[4]。第52周時，Cx601組聯合緩解率為56.3%，顯著高于對照組的38.6%（P=0.01）；臨床緩解率分別為59.2%vs41.6%（P=0.013）。Cx601組不良事件發生率為76.7%，對照組為72.5%。
該三期臨床試驗結果顯示，Cx601在療效上明顯優于對照組，從而推動其在歐洲聯盟于2018年3月、在日本于2021年10月獲得批準，用于治療克羅恩病復雜肛瘺。研究結果表明，Alofisel（Cx601）為臨床提供了一種創新的治療方案，填補了治療空白。
隨后，在2018年10月至2021年4月期間，進行了一項針對14名伴有肛瘺的克羅恩病患者的Alofisel臨床隨訪試驗，治愈率為57.1%。
然而，2023年10月，武田公司公布了一項規模更大的隨機、安慰劑對照臨床試驗結果，該試驗納入568名伴有肛瘺的克羅恩病患者。研究顯示，第24周聯合緩解的主要終點未達成，提示療效不足。結果，Alofisel于2024年12月從市場撤回。
2024年，美國FDA批準remestemcel-L（Ryoncil）用于治療兒童類固醇難治性急性GVHD，成為美國首個獲批的異體MSC療法。
2024年12月18日，美國FDA批準了首個可商業化使用的MSC療法，該療法基于多中心、單臂臨床試驗結果。此批準標志著創新細胞療法在治療嚴重威脅生命的疾病（包括兒科患者）方面取得了關鍵進展[5]。
該產品Ryoncil（Mesoblast公司開發的remestemcel-L）是一種同種異體骨髓MSC，曾多次被FDA拒絕批準。其適應癥為2個月及以上兒童的類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。FDA的批準為MSC行業注入了強大動力。
2025年1月2日，國家藥監局通過優先審評審批程序附條件批準我國首款干細胞治療藥品艾米邁托賽注射液上市！
“艾米邁托賽”獲批上市，不僅標志著移植物抗宿主病患者迎來了全新的治療曙光，也預示著間充質干細胞療法正式踏上了臨床應用與商業化的嶄新征程。
以此為契機，國內目前已有多個進入臨床Ⅲ期的干細胞療法試驗正加速推進，預示著干細胞療法有望在多個適應證領域實現轉化應用展現出廣闊的發展前景。
總結與未來展望
MSC研究歷史已逾六十年，從理論發現發展到臨床應用（見圖1）。如今，MSC處于再生醫學的前沿，為多種疾病提供潛在治療方案（見表1、表2）。該領域仍在持續演進，研究方向包括優化MSC來源、改進分化技術，以及開發復雜疾病的新型應用。
未來，MSC療法的發展可能將受到基因工程、生物材料及個性化醫療進展的推動，使這一領域成為令人振奮且快速發展的前沿方向。
| MSC產品名稱 | 公司 | 批準國家 | 年 | 適應癥 | 細胞來源 | 移植途徑 | 頻率 | 劑量 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hearticellgram-AMI | Pharmicell 有限公司 | 韓國 | 2011 | 急性心肌梗死 | 自體骨髓 | 冠狀動脈注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 體重60公斤以下：10毫升/5×107 個細胞；61～80公斤：14毫升/7×107 個細胞；81公斤以上：18毫升/9×109 個細胞 |
| Cartistem | 美迪波斯特有限公司 | 韓國 | 2012 | 膝關節軟骨缺損 | 異基因UC | 局部管理（手術區域） | 單次注射；可考慮再次給藥 | 2.5×106個細胞/500 μL/cm2（膝關節軟骨缺損大小） |
| Cupistem | 安特羅金有限公司 | 韓國 | 2012 | 克羅恩氏瘺 | 自體骨髓 | 局部管理（手術區域） | 單次注射；可考慮再次給藥 | 瘺管表面積每平方厘1×107 個細胞 |
| Prochymal | Osiris Therapeutics Inc.、Mesoblast Ltd. | 加拿大 | 2012 | 移植物抗宿主病 (GVHD) | 同種異體骨髓 | 靜脈注射 | 每周兩次 | 108單位/15毫升 |
| Neuronata-R | Corestem公司 | 韓國 | 2014 | 肌萎縮側索硬化癥 | 自體骨髓 | 鞘內注射 | 每月兩次 | 4.0×107 個細胞/4 毫升 |
| Temcell HS | JCR制藥公司 | 日本 | 2015 | 移植物抗宿主病 (GVHD) | 同種異體骨髓 | 靜脈注射 | 每周兩次，持續四周 | 2×106個細胞/公斤體重/18 毫升 |
| Stempeucel | Stempeutics 研究 PVT | 印度 | 2016 | 骨關節炎 | 同種異體骨髓 | 關節內注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 2500萬到1.5億個細胞 |
| Stempeucel | Stempeutics 研究 PVT | 印度 | 2016 | 嚴重肢體缺血 | 同種異體骨髓 | 肌肉注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 2億到4億個細胞 |
| Alofisel | TiGenix NV/武田 | 歐洲聯盟 | 2018 | 克羅恩病中的復雜性肛周瘺 | 同種異體脂肪 | 50% 進入瘺管壁，其余進入周圍組織 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 1.2億個細胞 |
| Stemirac | 尼普羅公司 | 日本 | 2018 | 脊髓損傷 | 自體骨髓 | 靜脈注射 | 單次注射；可考慮再次給藥 | 損傷后3-8周內5000 萬至2億個細胞 |
| Mesestrocell | 細胞技術制藥公司 | 伊朗 | 2018 | 骨關節炎 | 同種異體骨髓 | 關節內注射 | 單次注射 | 2×107個細胞/膝蓋 |
| Vartocell | 細胞技術制藥公司 | 伊朗 | 2020 | 痙攣性腦癱 | 異基因UC | 鞘內和冠狀動脈內注射 | 不適用 | 2×107個細胞 |
| Akuugo | 三生株式會社 | 日本 | 2024 | 腦外傷引起的慢性運動性癱瘓 | 同種異體骨髓 | 病灶內注射 | 單次注射 | 5×106個細胞 |
| Ryoncil | Mesoblast | 美國 | 2024 | SR-aGVHD | 同種異體骨髓 | 靜脈注射 | 每周兩次，連續4周 | 2×106細胞/千克 |
| Aimmexitocel | Platinum Life | 中國 | 2025 | SR-aGVHD | 異基因UC | 靜脈注射 | 每周兩次，連續4周或8周 | 1×106細胞/千克 |
總而言之，這篇全面的綜述為MSCs研究的現狀及其在變革再生醫學和免疫介導炎癥疾病領域的潛力提供了寶貴的見解。
參考資料：[1]:Han, X., Liao, R., Li, X. et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies. Sig Transduct Target Ther 10, 262 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02313-9
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