杜-新加坡國(guó)立大學(xué)和新加坡國(guó)立大學(xué)機(jī)械生物學(xué)研究所開(kāi)展的一項(xiàng)合作研究通過(guò)重新激活休眠的神經(jīng)干細(xì)胞并揭示涉及大腦發(fā)育的其他機(jī)制，為治療神經(jīng)發(fā)育障礙帶來(lái)了新的希望。

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院和新加坡國(guó)立大學(xué)機(jī)械生物學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種激活休眠神經(jīng)干細(xì)胞的新途徑。這一發(fā)現(xiàn)可能為自閉癥、學(xué)習(xí)障礙和腦癱等神經(jīng)發(fā)育障礙帶來(lái)創(chuàng)新治療方法。

在哺乳動(dòng)物成年大腦中，大多數(shù)神經(jīng)干細(xì)胞（源自神經(jīng)系統(tǒng)，可以長(zhǎng)成各種類(lèi)型的腦細(xì)胞）處于休眠狀態(tài)，直到收到激活它們的特定信號(hào)。一旦被喚醒，它們就會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元，幫助大腦修復(fù)和生長(zhǎng)。

神經(jīng)干細(xì)胞激活缺陷與衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退和神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，例如小頭畸形，這是一種嬰兒的頭部比預(yù)期小得多的疾病，因?yàn)槠浯竽X發(fā)育不正常。神經(jīng)發(fā)育障礙影響全球約5%的兒童和青少年，導(dǎo)致認(rèn)知、溝通、適應(yīng)行為和心理運(yùn)動(dòng)技能受損。

突破性發(fā)現(xiàn)喚醒休眠腦神經(jīng)干細(xì)胞，為自閉癥和腦癱帶來(lái)新希望

利用果蠅進(jìn)行研究

為了研究這種激活，科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)向了果蠅。與哺乳動(dòng)物類(lèi)似，果蠅的神經(jīng)干細(xì)胞在被喚醒之前一直處于休眠狀態(tài)。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上，表明一種名為星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（傳統(tǒng)上認(rèn)為它提供結(jié)構(gòu)和營(yíng)養(yǎng)支持）對(duì)于喚醒果蠅大腦中休眠的神經(jīng)干細(xì)胞至關(guān)重要。

科學(xué)家團(tuán)隊(duì)使用放大倍數(shù)為10倍的超分辨率顯微鏡檢查了果蠅休眠神經(jīng)干細(xì)胞的標(biāo)志性微小纖維結(jié)構(gòu)。這些細(xì)微結(jié)構(gòu)的直徑約為1.5μm（比人類(lèi)頭發(fā)的直徑小20倍），是從細(xì)胞體延伸出來(lái)的突起，富含肌動(dòng)蛋白或蛋白質(zhì)細(xì)絲。一種特定類(lèi)型的Formin蛋白可以激活這些細(xì)絲并使其組裝。

楊林昆博士 (Dr. Lin Kun Yang) 是這項(xiàng)研究的第一作者，當(dāng)時(shí)他是杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)的研究員，他說(shuō)：“我們決定重點(diǎn)研究這一通路，因?yàn)镕ormin水平的變化與人類(lèi)小頭癥等神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。了解這一通路可以為開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)發(fā)育障礙的解決方案提供新的見(jiàn)解。”

科學(xué)家們觀察到，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放一種名為“折疊原腸胚形成”或“Fog”的信號(hào)蛋白，這種蛋白會(huì)引發(fā)連鎖反應(yīng)，包括激活Formin蛋白通路來(lái)控制肌動(dòng)蛋白絲的運(yùn)動(dòng)。最終，這些過(guò)程會(huì)喚醒神經(jīng)干細(xì)胞，使其脫離休眠狀態(tài)。然后，它們開(kāi)始分裂，產(chǎn)生有助于大腦修復(fù)和發(fā)育的新神經(jīng)元。

GPCR蛋白的意義

神經(jīng)干細(xì)胞中的受體蛋白GPCR隨后對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的Fog作出反應(yīng)，激活控制神經(jīng)干細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白絲形成的信號(hào)通路。GPCR在基本細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

因此，GPCR蛋白家族已成為治療各種人類(lèi)疾病的主要藥物靶點(diǎn)：34%的FDA批準(zhǔn)藥物針對(duì)該蛋白家族。因此，了解該信號(hào)通路如何控制神經(jīng)干細(xì)胞再激活可能為利用現(xiàn)有藥物治療神經(jīng)發(fā)育障礙提供潛在策略。

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)神經(jīng)科學(xué)與行為障礙研究項(xiàng)目代理主任、該研究的資深作者王紅燕教授表示：“我們的研究成果為有關(guān)休眠神經(jīng)干細(xì)胞再激活機(jī)制的有限研究增添了新知識(shí)。我們發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)干細(xì)胞再激活的關(guān)鍵因素，現(xiàn)在我們有了影響神經(jīng)干細(xì)胞移植行為的新方法?！?/p>

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)研究高級(jí)副院長(zhǎng)Patrick Tan教授表示：“這不僅增進(jìn)了我們對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞如何影響腦細(xì)胞發(fā)育的根本理解，而且為推進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦老化和損傷的治療開(kāi)辟了新途徑?！?/p>

科學(xué)家們目前正在研究星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出的其他可能影響神經(jīng)干細(xì)胞活動(dòng)的信號(hào)。他們還計(jì)劃探索人類(lèi)大腦發(fā)育過(guò)程中是否存在類(lèi)似的機(jī)制。

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)是醫(yī)學(xué)研究和教育領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，致力于通過(guò)創(chuàng)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)改善患者護(hù)理。這項(xiàng)研究是該校持續(xù)努力的一部分，旨在加深對(duì)人類(lèi)大腦基本機(jī)制的理解，以創(chuàng)造新的治療方法，特別是針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。

參考資料：“Astrocytes control quiescent NSC reactivation via GPCR signaling–mediated F-actin remodeling” by Kun-Yang Lin, Mahekta R. Gujar, Jiaen Lin, Wei Yung Ding, Jiawen Huang, Yang Gao, Ye Sing Tan, Xiang Teng, Low Siok Lan Christine, Pakorn Kanchanawong, Yusuke Toyama and Hongyan Wang, 24 July 2024, Science Advances.

DOI: 10.1126/sciadv.adl4694

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