概述：再生醫(yī)學(xué)在治療多種疾病方面向前邁出了一步。近幾十年來，利用干細(xì)胞更新受損組織的可能性已成為人們感興趣的話題。這仍然是一個相對較新的研究課題，該學(xué)科的許多問題正在得到解決，從細(xì)胞培養(yǎng)到不同移植材料的研究，再到細(xì)胞輸送。例如，直接靜脈注射由于缺乏精確性和針對性較差的治療而存在很大的缺陷。經(jīng)動脈和直接經(jīng)皮輸注到目標(biāo)組織/器官都被認(rèn)為是到達(dá)所需區(qū)域的理想選擇，但需要安全、精確地進(jìn)行圖像引導(dǎo)。在這種情況下，介入放射學(xué)對于在每種情況下提供不同的細(xì)胞輸送可能性變得至關(guān)重要。

干細(xì)胞移植途徑多種，經(jīng)動脈干細(xì)胞注射在再生醫(yī)學(xué)中的作用是什么？

近期，國際期刊《Journal of Clinical Medicine》雜志發(fā)表了一篇《經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）：介入放射學(xué)在再生醫(yī)學(xué)中的作用》的文獻(xiàn)綜述。在這篇綜述中，我們分析了不同的干細(xì)胞治療概念以及介入放射學(xué)當(dāng)前和未來的作用，重點是經(jīng)動脈輸送。

回輸干細(xì)胞的途徑多種，盤點經(jīng)動脈干細(xì)胞注射在再生醫(yī)學(xué)中的作用

簡介：干細(xì)胞療法有望治療傳統(tǒng)藥物無法治愈的疾病，因為組織和器官是在胚胎發(fā)生過程中由干細(xì)胞產(chǎn)生的。然而，一些研究表明，單獨干細(xì)胞療法存在局限性，包括將細(xì)胞輸送到特定組織、移植后細(xì)胞存活以及控制長期免疫和炎癥反應(yīng)。為了解決這些局限性，干細(xì)胞療法與組織工程、基因工程、免疫學(xué)和發(fā)育生物學(xué)相結(jié)合，形成了再生醫(yī)學(xué)。

再生醫(yī)學(xué)的最終目標(biāo)是恢復(fù)組織結(jié)構(gòu)、促進(jìn)器官功能、減少殘疾或提高生活質(zhì)量。再生醫(yī)學(xué)是治療傳統(tǒng)藥物療法和手術(shù)無法治愈的疾病的一種有前景的方法，其在多種疾病中的潛在應(yīng)用已得到廣泛研究。盡管再生醫(yī)學(xué)已取得重大進(jìn)展，但干細(xì)胞向靶組織的遞送仍然滯后。傳統(tǒng)的遞送方法（例如靜脈注射或輸注）可能會導(dǎo)致大部分細(xì)胞在到達(dá)目標(biāo)組織之前丟失或被破壞，從而限制了其功效。

介入放射學(xué)（IR）技術(shù)已成為解決這一問題的有希望的解決方案。IR是一門醫(yī)學(xué)專業(yè)，使用X射線、超聲波和MRI等成像工具來指導(dǎo)微創(chuàng)手術(shù)。這些手術(shù)是通過皮膚上的小切口或穿刺進(jìn)行的，通常可以在門診進(jìn)行，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，不適感最小，恢復(fù)時間更短。

IR在再生醫(yī)學(xué)中的主要好處可以概括為三個方面：

• 微創(chuàng)：介入放射學(xué)手術(shù)是微創(chuàng)的，降低了開放手術(shù)的風(fēng)險，促進(jìn)患者更快康復(fù)。
• 精確、安全：先進(jìn)的成像技術(shù)使介入放射科醫(yī)生能夠?qū)崟r可視化輸送過程，確保干細(xì)胞的準(zhǔn)確放置并減少并發(fā)癥的可能性。
• 可重復(fù)且可擴(kuò)展：介入放射學(xué)程序是可重復(fù)的，可以隨著時間的推移進(jìn)行多次干細(xì)胞注射。這種可擴(kuò)展性允許根據(jù)患者的反應(yīng)和疾病進(jìn)展制定個性化的治療計劃。

IR在干細(xì)胞遞送方面的主要優(yōu)勢之一是能夠?qū)⒓?xì)胞直接遞送至目標(biāo)組織。這對于器官衰竭疾病等疾病尤其重要，因為受損組織通常難以接近。在這些情況下，干細(xì)胞可以通過插入供血動脈的導(dǎo)管直接輸送到所需器官。使用實時透視將導(dǎo)管引導(dǎo)至目標(biāo)區(qū)域，并將干細(xì)胞精確地輸送到需要的地方。

我們工作的目的是回顧當(dāng)前動脈內(nèi)熒光鏡引導(dǎo)干細(xì)胞輸送的科學(xué)證據(jù)，使我們能夠朝著更安全、更精確的干細(xì)胞治療邁出一步。未來，經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）可能成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵手術(shù)。

用于再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞和組織移植物

在再生醫(yī)學(xué)中，移植物的制備形式多種多樣，如單細(xì)胞懸浮液、細(xì)胞包裹的水凝膠、球形細(xì)胞聚集體（球體）、二維細(xì)胞聚集體（細(xì)胞片）和器官組織（圖1）。這些形式在很大程度上影響了將細(xì)胞輸送到目標(biāo)組織和器官的方式。此外，根據(jù)目標(biāo)組織和器官的不同，移植物的輸送途徑也多種多樣，如直接注射、通過血管輸送、粘附到組織表面以及替換整個組織。組織形式和輸送方法的適當(dāng)組合對于最大限度地減少創(chuàng)口和提高療效至關(guān)重要。

在再生醫(yī)學(xué)中，組織移植物以各種形式制備，例如單細(xì)胞懸浮液、細(xì)胞封裝水凝膠、球形細(xì)胞聚集體（球體）、二維細(xì)胞聚集體（細(xì)胞片）和類器官。

細(xì)胞外囊泡

在再生醫(yī)學(xué)中，除了干細(xì)胞本身，干細(xì)胞分泌的產(chǎn)物近年來也備受關(guān)注。細(xì)胞外囊泡（EVs）是各類細(xì)胞釋放的小型內(nèi)源性囊泡，大量存在于體液中。

EVs曾被認(rèn)為是細(xì)胞的垃圾桶，但現(xiàn)在卻成為人們關(guān)注的焦點，因為它們在細(xì)胞間交換生物信息，并參與各種生理和病理過程。最近的研究表明，EVs參與了細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、分化、遷移、血管生成、氧化應(yīng)激、衰老和炎癥的調(diào)控。研究表明，EV組成中的蛋白質(zhì)、mRNA和微RNA（miRNA）參與介導(dǎo)組織修復(fù)和再生。

EVs作為疾病治療或組織修復(fù)劑的應(yīng)用可分為兩類：

• 一類是利用EVs的天然生物功能模擬自然修復(fù)過程的療法，
• 另一類是利用EVs作為載體將治療實體輸送到修復(fù)部位的給藥方法。

對間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的EVs進(jìn)行的研究表明，其生物活性與親代細(xì)胞相當(dāng)，臨床應(yīng)用前景廣闊。由于EVs不是活的生物體，因此與親代細(xì)胞相比，EVs的致瘤風(fēng)險較低，并可降低活干細(xì)胞注射的安全風(fēng)險。此外，EVs被認(rèn)為是良好的天然給藥系統(tǒng)，可用于再生醫(yī)學(xué)中的注射療法，因為其免疫原性低，雙層膜結(jié)構(gòu)可結(jié)合藥物分子（表1）。

形態(tài)類型	圖像引導(dǎo)細(xì)胞遞送方法	TASI動物研究	TASI 臨床研究	臨床研究中使用 TASI 治療的病理
單細(xì)胞	-血管內(nèi)和經(jīng)皮	是的	是的	-肝腎衰竭-糖尿病-軟墊-骨壞死
球體	-血管內(nèi)和經(jīng)皮	尚未執(zhí)行	尚未執(zhí)行	–
細(xì)胞片	-只能經(jīng)皮	–	–	–
類器官	-最好是經(jīng)皮的-血管可能	尚未執(zhí)行	尚未執(zhí)行	–
細(xì)胞外囊泡	-血管內(nèi)和經(jīng)皮	是的	是的	-腎衰竭

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射治療特定疾病

干細(xì)胞治療領(lǐng)域仍有許多問題需要解決，其中之一就是確定理想的細(xì)胞遞送方法。盡管一些研究表明直接靜脈注射干細(xì)胞可能具有一定程度的有效性，但已證明這也可能導(dǎo)致肺滯留，從而減少干細(xì)胞對靶組織的灌注。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）可能被認(rèn)為是一種理想的選擇性遞送方法，在所需器官中具有最佳分布和高干細(xì)胞濃度。在組織取樣和干細(xì)胞分離處理（自體或異體）之后，該過程基本上包括通過動脈通路（最常見的是股動脈）引入導(dǎo)管。然后，在熒光鏡和造影劑引導(dǎo)下，將導(dǎo)管放置在所需的供血動脈（肝動脈、腸系膜動脈或腎動脈）中，以進(jìn)行隨后的干細(xì)胞注射。圖2）。

導(dǎo)管定位確保對所需組織進(jìn)行選擇性治療，避免非目標(biāo)干細(xì)胞輸注。

動物研究表明，經(jīng)動脈干細(xì)胞注射是一種安全有效的治療多種疾病的方法，為臨床研究提供了堅實的臨床前證據(jù)。人體研究還表明經(jīng)動脈干細(xì)胞注射可用于治療多種疾病，從實質(zhì)器官到骨關(guān)節(jié)疾病。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射治療肝病

慢性肝病是一種嚴(yán)重的疾病，給患者和醫(yī)療保健提供者帶來重大挑戰(zhàn)。肝移植是目前治療終末期肝衰竭最有效的方法。然而，它受到供體器官稀缺和器官排斥風(fēng)險的阻礙，需要終生免疫抑制治療。此外，并非所有患者都適合移植，因此尋找替代療法至關(guān)重要。

慢性肝病最近被認(rèn)為是可以通過經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）控制的疾病。許多研究表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞是治療肝硬化的有效選擇。

2121年，酒井等人進(jìn)行了一項多機(jī)構(gòu)臨床試驗，涉及七名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或脂肪肝疾病相關(guān)肝硬化患者。該研究包括從患者腹部或臀部的皮下組織中提取脂肪、分離自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，以及隨后的TASI。通過實驗室檢查（血清白蛋白濃度和凝血酶原活性）對患者進(jìn)行24周的隨訪。3個月后，七名患者中有六名的血清白蛋白濃度有所改善，七名患者中有五名的凝血酶原活性有所改善。24周后，所有患者均為Child-PughA。

在另一項臨床試驗中，Suk等人在本例中使用從酒精相關(guān)性肝硬化患者的髂后嵴提取的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）評估了TASI。在這種情況下，患者被分為三組：第一組僅進(jìn)行一次注射，第二組進(jìn)行兩次注射（1個月后一次，2個月后一次），第三組是對照組。共有50名患者入組并隨訪12個月，并通過試驗前和治療后肝活檢及纖維定量（6個月后）進(jìn)行評估。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一次和兩次TASI組與膠原蛋白比例分別減少25%（19.49± 9.48%vs14.51±7.05%）和37%（21.05±8.94%vs13.22±6.70%）相關(guān)。

關(guān)于臨床評分，一次性BM-MS組（7.6±1.0對比6.3±1.3；p=0.035）和兩次BM-MSC組（7.8±1.2對比6.8±1.6；p=0.035）的Child–Pugh顯著改善。p=0.003）。相反，與對照組相比，MELD評分沒有顯示出顯著改善。最后，在隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)BM-MSC相關(guān)腫瘤的證據(jù)。

對使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝病的臨床試驗進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析得出的結(jié)論是，干細(xì)胞治療對于慢性肝病患者是安全有效的，與靜脈輸注相比，經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）被認(rèn)為是最佳的輸送方法。

雖然目前治療肝硬化的唯一方法是移植，但TASI可以作為等待移植的患者的橋梁，并延長預(yù)期壽命。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射治療腎臟疾病

腎衰竭是一種嚴(yán)重的疾病，影響著全世界數(shù)百萬人。透析和腎移植等傳統(tǒng)治療方法可以顯著緩解這種病癥，但也并非沒有局限性。

透析是腎衰竭的常用治療方法，有助于人工過濾血液。然而，這是一項臨時措施，需要定期進(jìn)行治療，并且與嚴(yán)重的生活方式限制有關(guān)。腎移植提供了一種更持久的解決方案，但它受到供體器官稀缺和排斥風(fēng)險的限制。

多項動物研究表明，干細(xì)胞治療腎病在這種臨床情況下也可能是有益的。

2016年，韋爾等人在一項臨床研究中，通過放置在腎動脈中的導(dǎo)管將源自臍帶間充質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡直接注射到腎臟中被證明是安全的，并且可以降低慢性腎病患者的免疫反應(yīng)、尿素和肌酐水平。總共招募了40名患者，在本例中，進(jìn)行了同時靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)注射EV。

在另一種情況下，對11名患者進(jìn)行了自體BM-MSC的TASI。該病例的治療還輔以兩次靜脈注射。對患者進(jìn)行了一年的隨訪，研究結(jié)束時，6名患者 (54.5%) 的腎功能得到改善。相反，兩名患者（18.2%）的病情惡化。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）也可以治療腎血管疾病。

薩阿德等人開展了一項臨床試驗，有14名患者接受單次間充質(zhì)干細(xì)胞輸注并結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療治療。三個月后，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)灌注和腎血流量增加。在這項研究中，TASI被證明是安全的，并且能夠改善腎血管疾病患者的腎血流量。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射治療糖尿病

1型糖尿病 (T1DM) 是一種慢性自身免疫性疾病，通常出現(xiàn)在兒童期或成年早期。TD1M最常見的治療方法是終身胰島素替代療法。TASI已被提議作為替代胰腺功能的有效選擇。

Madani等人最近進(jìn)行的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析。分析了27項研究，重點關(guān)注胰島素每日總劑量 (TDD) 水平的變化作為主要結(jié)局，以及糖化血紅蛋白 (HbA1c)、c肽和調(diào)整后的HbA1c水平的變化作為次要結(jié)局。

他們將研究分為三組：僅移植MSC或造血干細(xì)胞 (HSC)，或兩者的組合。它們包括靶向和非靶向移植。只有少數(shù)作者使用經(jīng)動脈通路和X射線引導(dǎo)將干細(xì)胞輸送到目標(biāo)。相反，單獨注射間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全的治療方法，并且在療效方面具有良好的效果。

事實上，大多數(shù)糖尿病患者通過外周靜脈注射接受MSC或HSC移植，而只有少數(shù)患者通過胰循環(huán)接受MSC或HSC。考慮到接受HSC和MSC聯(lián)合治療的患者，一項試驗通過外周血注射HSC，并通過胰背動脈注射MSC。

這項試驗由蔡等人進(jìn)行證實，這種途徑是一種安全的方法，有助于防止干細(xì)胞對肺部的首過影響，最大限度地減少它們在肺部的隔離并實現(xiàn)最佳結(jié)果。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射治療骨壞死

股骨頭壞死 (ONFH) 是一種進(jìn)行性疾病，由受影響股骨的血液供應(yīng)受損引起，導(dǎo)致組織死亡、繼發(fā)癥狀性髖關(guān)節(jié)炎和最終關(guān)節(jié)塌陷，需要全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) (THA) 。ONFH的早期治療指南仍不確定，確切的適應(yīng)癥尚未確定。盡管仍處于早期研究階段，但臨床研究已顯示出有希望的結(jié)果，并證明了經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）對于治療ONFH的安全性。

2020年，Pan等人最近進(jìn)行的一項回顧性隊列研究。35例接受TASI的早期患者（47髖）證明，通過動脈血管注射自體外周血干細(xì)胞（auto-PBSC）的療效受到重要的治療前因素的影響。

主要終點是避免髖關(guān)節(jié)保留失敗，這意味著進(jìn)行THA或其他手術(shù)。他們更喜歡使用自體PBSC而不是MSC，因為收集它們的難度和成本很高。

首先，他們證明經(jīng)動脈注射自體PBSC對于ONFH患者是一種安全有效的治療方法。事實上，他們沒有發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥，并且報告5年隨訪時保留髖關(guān)節(jié)免于手術(shù)的成功率為50±7%，中位總生存期為60.18個月。

其次，他們表明體重指數(shù)（BMI）、Harris髖關(guān)節(jié)評分（HHS）、年齡和治療前壞死體積獨立影響自體PBSC注射的療效。他們最終提出了列線圖模型來預(yù)測髖關(guān)節(jié)保留概率，包括BMI ( p=0.012)、HHS ( p= 0.022)、年齡 (p=0.042) 和預(yù)保病變的治療大小 ( p=0.000)。事實上，低年齡、低壞死量、低BMI以及高HHS與良好的結(jié)果相關(guān)。

僅涉及動脈注射的臨床論文數(shù)量很少。盡管如此，他們還是顯示出了令人鼓舞的結(jié)果，表明在緩解疼痛、功能改善和疾病進(jìn)展方面具有潛在的益處。隨著不斷的研究，干細(xì)胞療法有可能徹底改變骨壞死的治療，并為患者提供可行的治療選擇。

經(jīng)動脈干細(xì)胞注射治療周圍動脈疾病

動脈粥樣硬化是外周動脈疾病 (PAD) 的主要原因，在超過10%的病例中，PAD可導(dǎo)致嚴(yán)重肢體缺血 (CLI) 等重要并發(fā)癥。CLI在臨床上表現(xiàn)為慢性缺血性靜息痛和潰瘍或壞疽等周圍缺血性病變，截肢率和截肢后死亡率很高。

目前的治療通過血管內(nèi)或手術(shù)方法提供四肢血運重建。然而，在幾乎一半的病例中，血管重建術(shù)是不合適的；因此，這些患者會接受截肢手術(shù)。多年來，針對使用干細(xì)胞作為“別無選擇”患者的替代療法進(jìn)行了多項試驗和薈萃分析。

最近完整的系統(tǒng)評價和薈萃分析報告了涉及1186名患者的27項隨機(jī)對照試驗，表明對于無法通過血運重建治療的患者，注射自體干細(xì)胞是一種安全有效的選擇。該分析包括八種干細(xì)胞變體和兩種不同的遞送途徑。事實上，僅在三項研究中進(jìn)行了TASI，其他研究則采用了肌肉注射方法。由于缺乏數(shù)據(jù)和高偏倚風(fēng)險，作者沒有研究哪種類型的干細(xì)胞最有效以及哪種途徑更可取。

首先，在八項隨機(jī)對照試驗（其中一項進(jìn)行了TASI）中報告了副作用，并且只有一名患者發(fā)生了主要并發(fā)癥，即一例肌肉注射部位膿毒癥。

其次，高等人評估了主要終點，包括截肢率和潰瘍愈合率（UHR），次要終點包括踝臂指數(shù)（ABI）、經(jīng)皮氧分壓（TcO2）、無痛步行距離（PFWD）和靜息疼痛評分。與傳統(tǒng)療法相比，干細(xì)胞注射后主要和次要終點均有所改善。

事實上，分析顯示，與對照組相比，PFWD、ABI、UHR和TcO2更高，截肢率和靜息痛評分更低。盡管有這些結(jié)果，分析表明干細(xì)胞注射并沒有統(tǒng)計上顯著提高四肢挽救率（p=0.64）。

根據(jù)綜述，自體干細(xì)胞治療可能對“無選擇”的外周動脈疾病患者有積極作用，但在保肢方面沒有顯著改善。然而，由于高偏倚風(fēng)險和低質(zhì)量的結(jié)果證據(jù)，證據(jù)不足以證明結(jié)果。仍需要進(jìn)行更大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和多中心試驗的進(jìn)一步研究。

結(jié)論

在干細(xì)胞療法和介入放射學(xué)的支持下，再生醫(yī)學(xué)為患有肝衰竭和其他需要組織修復(fù)和再生的疾病的患者帶來了希望。介入放射科醫(yī)生擁有圖像引導(dǎo)手術(shù)方面的專業(yè)技能，能夠在經(jīng)動脈注射過程中精確放置干細(xì)胞。他們在復(fù)雜的血管解剖學(xué)和利用先進(jìn)成像技術(shù)方面的專業(yè)知識確保了準(zhǔn)確地輸送到所需位置。這些學(xué)科之間的合作為創(chuàng)新和有效的再生治療鋪平了道路。

雖然經(jīng)動脈干細(xì)胞注射（TASI）的使用顯示出前景，但仍然存在一些挑戰(zhàn)。完善適當(dāng)干細(xì)胞的選擇和來源、優(yōu)化注射技術(shù)、確保長期安全性以及進(jìn)行全面的臨床試驗對于確定治療的有效性和安全性至關(guān)重要。

盡管還有很長的路要走，但我們相信，通過持續(xù)的研究和合作，我們可以釋放圖像引導(dǎo)治療的全部潛力，開創(chuàng)再生醫(yī)學(xué)的新時代，造福全世界患者。

參考資料：Taninokuchi Tomassoni M, Zhou Y, Braccischi L, et al. Trans-Arterial Stem Cell Injection (TASI): The Role of Interventional Radiology in Regenerative Medicine. Journal of Clinical Medicine. 2024 Feb;13(3):910. DOI: 10.3390/jcm13030910. PMID: 38337604; PMCID: PMC10856532.

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