概述：1型糖尿病 (DM) 是兒童中最常見的慢性代謝疾病之一。該疾病與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，導致自身耐受性喪失和自身反應性T淋巴細胞破壞胰腺β細胞。調(diào)節(jié)β細胞穩(wěn)態(tài)對于維持最佳血糖控制以及預防并發(fā)癥的發(fā)展至關(guān)重要。外源性胰島素和口服降糖藥無法實現(xiàn)這一點，因為它們無法解決1型糖尿病的核心病理。

本報告描述了一名17歲女性患者的病例，該患者的血糖水平波動且糖基化血紅蛋白高，對常規(guī)療法沒有反應。在接受兩次基于細胞的治療后，一年內(nèi)，血糖得到最佳控制，抗胰島素抗體呈陰性。患者能夠停止使用胰島素，至今未出現(xiàn)任何不良反應。患者整體健康狀況有所改善，現(xiàn)在已擺脫與她之前的糖尿病狀態(tài)相關(guān)的任何癥狀。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)和促血管生成特性，可能有助于阻止β細胞破壞。此外，MSC可以保留殘留的β細胞質(zhì)量并促進內(nèi)源性β細胞再生。這些細胞能夠分化為對葡萄糖有反應的胰島素分泌細胞，使其成為治療和預防1型糖尿病并發(fā)癥的理想候選者。

介紹

1型糖尿病 (DM) 是兒童中最常見的內(nèi)分泌和代謝疾病之一。它是一種自身免疫性疾病，特征是胰島細胞破壞，主要由免疫效應細胞對內(nèi)源性β細胞抗原發(fā)生反應引起。胰腺β細胞破壞最終導致絕對胰島素缺乏。遺傳和環(huán)境因素以及免疫機制紊亂被認為是1型糖尿病的病因。

傳統(tǒng)上，T1DM的治療采用胰島素療法，根據(jù)定期血糖監(jiān)測調(diào)整胰島素類型和劑量。然而，這些藥物在預防糖尿病酮癥酸中毒等并發(fā)癥方面作用不大，因為它們沒有解決該疾病的核心病理。

研究表明，使用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的細胞療法可誘導胰腺胰島素分泌細胞再生。這些細胞還能抑制針對新形成的β細胞的免疫反應，而這些β細胞又能夠在改變的免疫環(huán)境中存活。

以下病例報告描述了MSCs在治療對常規(guī)療法反應不滿意的T1DM中的應用。

利用自體間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的案例報告

患者12歲時，首次出現(xiàn)腹痛和排尿頻率增加。她多次暈厥，這歸因于全身無力。在反復出現(xiàn)上述癥狀后，醫(yī)生建議她進行常規(guī)檢查以檢測是否患有糖尿病。在注意到空腹、餐后和隨機血糖水平不規(guī)律后，醫(yī)生建議患者進行檢查以檢測是否有抗胰島素抗體（C肽、胰島細胞和谷氨酸脫羧酶）。患者胰島細胞抗體呈陽性，C肽水平低（0.2ng/mL），隨后被診斷為1型糖尿病。醫(yī)生建議患者進行胰島素治療，盡管如此，她的血糖水平仍然升高，偶爾波動導致暈厥。她按照醫(yī)生的建議調(diào)整了飲食并開始定期鍛煉，但總體健康狀況并沒有得到很大改善。15歲時，她患上了糖尿病酮癥酸中毒，因此住院一個月。由于對常規(guī)治療的結(jié)果不滿意，她隨后來到我們醫(yī)院就診，其糖化血紅蛋白 (HbA1c) 水平為11.5。

同意和倫理批準

按照我們機構(gòu)采用的標準格式，在進行細胞治療之前，我們獲得了患者的知情同意。細胞治療方案已獲得我們中心倫理委員會的批準。

干細胞治療1型糖尿病

計劃進行兩次細胞療法，兩次療法之間間隔45天。在局部麻醉下，從患者自身（自體）抽吸約100mL髂嵴骨髓和50-60mL臀部脂肪組織。通過靜脈途徑移植治療有效劑量的500-5000×10⁶骨髓來源的單核細胞和 400-1600×10⁶脂肪來源的基質(zhì)血管部分。每次治療期間重復該程序。劑量計算基于我們中心預先設計的方案，根據(jù)病情的嚴重程度、患者的年齡和體重以及有無合并癥而有所不同。建議她繼續(xù)按照現(xiàn)有習慣進行中等強度的鍛煉和飲食。還要求患者保存血糖圖表以觀察每次治療后的變化。

結(jié)果

[圖1和2]顯示了兩次細胞療法后的血糖水平。治療一個月后，患者的總體健康狀況、對葡萄糖的耐受性有所改善，空腹血糖總體下降。胰島素Lantus的劑量從10IU（治療前）減少到6IU，并建議她停止使用胰島素 NovaRapid。

間充質(zhì)干細胞治療八個月后，患者被建議停止使用胰島素Lantus，因為她的血糖水平一直保持穩(wěn)定，HbA1c水平降至7.0。迄今為止，尚未報告排尿頻率增加或暈厥發(fā)作的投訴。一年后進行的血液檢查顯示胰島細胞抗體測試呈陰性，C 肽水平升高（1.7ng/mL）。[圖3] 顯示了干細胞治療一年后的血糖水平。

討論

β細胞管理是治療1型糖尿病和預防全身并發(fā)癥的有效手段。間充質(zhì)干細胞具有自我更新能力，可以靈活地長成不同類型的細胞。間充質(zhì)干細胞能夠在體內(nèi)分化產(chǎn)生β細胞（制造胰島素的胰島細胞）以及胰腺胰島細胞。

Chao等人報道，他們使用來自臍帶華通氏膠的干細胞分化出具有胰島素產(chǎn)生特性的胰腺胰島細胞簇。還報道了MSC具有再生能力，可以再生胰島細胞并逆轉(zhuǎn)至少2個月的糖尿，同時胰腺形態(tài)正常的胰島細胞有所增加。在本病例報告中，觀察到患者的空腹和餐后血糖水平逐漸降低，表明胰腺功能得到改善，這可以歸因于胰島細胞再生。這是根據(jù)細胞治療一年后進行的胰島細胞抗體檢測陰性得出的結(jié)論。

臨床試驗已經(jīng)評估了使用藥物和抗體進行免疫調(diào)節(jié)的作用，但尚未取得令人滿意的結(jié)果。

• 間充質(zhì)干細胞具有固有的免疫調(diào)節(jié)潛力，有助于恢復體內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)。間充質(zhì)干細胞還被發(fā)現(xiàn)能抑制T細胞介導的抗原反應并糾正與B細胞和自然殺傷細胞相關(guān)的失調(diào)。
• 間充質(zhì)干細胞的另一個可能對1型糖尿病有益的重要特征是它們能夠通過趨化因子表達選擇性地遷移到損傷部位。由此發(fā)揮的抗炎作用在維持外周耐受性中起著重要作用。然而，還需要進一步研究，以更好地了解可能決定其產(chǎn)后命運的分泌因子的作用。

眾所周知，生活方式的改變和飲食在疾病控制中起著關(guān)鍵作用。中等強度的運動可導致胰島素敏感性的短期和長期改善，從而降低血糖水平。體育鍛煉也被證明可以改善脂蛋白譜、心血管健康并預防糖尿病引起的長期并發(fā)癥。因此，除了飲食管理外，還必須教會患者將運動融入日常生活，以改善/維持治療后的胰島素敏感性。我們的患者遵循高纖維、低飽和脂肪和糖的飲食，并攝入最佳蛋白質(zhì)。

結(jié)論

我們的患者是已知的自身免疫性糖尿病患者。盡??管嚴格遵循飲食、運動方案和胰島素治療，患者多年來血糖水平控制不佳。根據(jù)我們的觀察，在接受自體MSC治療1年后，患者在繼續(xù)飲食和運動方案的同時，血糖水平控制得到改善，總體健康狀況也得到改善。患者對胰島素的需求也逐漸減少，隨后可以停止使用胰島素。

因此，我們推測，自體MSC的給藥可能導致胰腺再生，并對抗胰島細胞抗體產(chǎn)生輔助免疫調(diào)節(jié)作用。在這里，我們的案例研究揭示了使用自體MSC作為難治性自身免疫性糖尿病的潛在療法。我們隨后對1型糖尿病的研究旨在通過病例對照研究設計在更大的群體中展示自體MSC治療的益處。

參考資料：

1. Mathis D, Vence L, Benoist C. Beta-cell death during progression to diabetes Nature. 2001;414:792–8

2. Das AK. Type 1 diabetes in India: Overall insights Indian J Endocrinol Metab. 2015;19:S31–3

3. Urbán VS, Kiss J, Kovács J, Gócza E, Vas V, Monostori E, et al Mesenchymal stem cells cooperate with bone marrow cells in therapy of diabetes Stem Cells. 2008;26:244–53

4. Effect of intensive therapy on residual beta-cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. . A randomized, controlled trial. The diabetes control and complications trial research group Ann Intern Med. 1998;128:517–23

5. Vija L, Farge D, Gautier JF, Vexiau P, Dumitrache C, Bourgarit A, et al Mesenchymal stem cells: Stem cell therapy perspectives for type 1 diabetes Diabetes Metab. 2009;35:85–93

6. Chao KC, Chao KF, Fu YS, Liu SH. Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton’s jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type 1 diabetes PLoS One. 2008;3:e1451

7. Ezquer FE, Ezquer ME, Parrau DB, Carpio D, Ya?ez AJ, Conget PA. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type 1 diabetic mice Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:631–40

8. Harrison LC, Colman PG, Dean B, Baxter R, Martin FI. Increase in remission rate in newly diagnosed type I diabetic subjects treated with azathioprine Diabetes. 1985;34:1306–8

9. Herold KC, Hagopian W, Auger JA, Poumian-Ruiz E, Taylor L, Donaldson D, et al Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus N Engl J Med. 2002;346:1692–8

10. Lazzeri E, Peired A, Ballerini L, Lasagni LNajman S. Adult stem cells in tissue homeostasis and disease Current Frontiers and Perspectives in Cell Biology. 2012 Rijeka, Croatia InTech:379–404

11. de Girolamo L, Lucarelli E, Alessandri G, Avanzini MA, Bernardo ME, Biagi E, et al Mesenchymal stem/stromal cells: A new “cells as drugs” paradigm. Efficacy and critical aspects in cell therapy Curr Pharm Des. 2013;19:2459–73

12. Ezquer M, Arango-Rodriguez M, Giraud-Billoud M, Ezquer F. Mesenchymal stem cell therapy in type 1 diabetes mellitus and its main complications: From experimental findings to clinical practice J Stem Cell Res Ther. 2014;4:227

13. Fox JM, Chamberlain G, Ashton BA, Middleton J. Recent advances into the understanding of mesenchymal stem cell trafficking Br J Haematol. 2007;137:491–502

14. Zaharieva DP, Riddell MC. Prevention of Exercise-Associated Dysglycemia: A Case Study-Based Approach Diabetes Spectrum. 2015;28 A Publication of the American Diabetes Association:55–62

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