1型糖尿病 (T1DM) 是一種高度流行的自身免疫性疾病，會導致胰島β細胞遭到破壞。由此產生的胰島素產生不足導致終生需要胰島素替代療法、全身并發癥以及生活質量和預期下降。細胞療法已被廣泛嘗試恢復胰島素非依賴性 (IID)，自體造血干細胞移植 (AHST) 似乎給出了最有希望的結果，但在整個研究中實現IID的患者數量差異很大。

人類造血干細胞能否成為治療1型糖尿病的理想細胞類型？

近期，意大利米蘭大學在《Cells》期刊中發表了一篇《造血干細胞/祖細胞治療1型糖尿病：是否有理想的候選者》的論文，在這份論文中，意大利米蘭大學將回顧迄今為止在使用造血干/祖細胞 (HSPC) 療法治療T1DM方面所做的嘗試。根據過去二十年設計的試驗收集的經驗，我們還將討論量身定制治療的最佳患者候選人。

意大利米蘭大學研究人員對涉及干細胞的試驗進行了全面審查，尤其是造血干細胞移植用于治療T1DM。然后，意大利米蘭大學匯集了參加不同試驗的患者，并尋找可能與實現IID相關的患者特征。意大利米蘭大學發現老年患者實現IID的概率明顯更高（OR1.17，95%CI 1.06–1.33，p=0.002），并且在有酮癥酸中毒病史的患者中概率顯著降低（OR 0.23，95%CI 0.06–0.78，p=0.023）。這表明1型糖尿病患者更有可能從造血干細胞移植中受益，但需要進一步的數據來描述理想候選人的概況。

用于細胞治療的造血干/祖細胞

HSPC是自我更新的多能細胞，位于骨髓內的特殊壁龕中。由CD34表面抗原鑒定，其功能尚不清楚，它們能夠在所有類型的血細胞中分化，包括骨髓和淋巴譜系，并在骨髓消融后重建整個造血系統。

目前，迄今為止報道的大多數臨床前和臨床研究都是鑒于HSPC的假定心血管保護和促血管生成作用而進行的，而忽略了這些細胞是免疫系統細胞的前體并具有免疫調節功能。一致地，同種異體骨髓HSPC移植非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠已被證明可以預防糖尿病發作并恢復1型糖尿病小鼠的胰島素非依賴性 (IID)，盡管不能再生丟失的胰島。這些證據，加上來自同一同種異體供體的移植胰島可以被先前移植了骨髓并暫時恢復IID的糖尿病患者所接受，提示HSPC的主要作用機制在于其免疫調節特性，而不僅僅是再生作用。

除了HSPCs，其他細胞類型已經在治療T1DM的試驗中進行了測試。其中包括未經選擇的骨髓來源的單核細胞 (BM-MNC) 部分和間充質干細胞 (MSC)。前者由不同種類的細胞組成，通常通過從髂嵴抽取骨髓獲得，其中CD34+細胞占約0.5-6%的比例，最有可能對治療效果負責。另一方面，MSC是多能細胞，可以分化成多種細胞類型，例如成骨細胞、成軟骨細胞、肌細胞、脂肪細胞和β細胞樣細胞；可以從各種組織中采集，包括骨髓、脂肪和臍帶血；并具有免疫調節特性和保護胰島并促進其再生的潛力。

最后一種細胞類型，即胚胎干細胞 (ESC)，正在一些臨床試驗中進行評估（NCT02239354、NCT04678557、NCT03163511、NCT05210530、NCT04786262）。與其他細胞類型不同，這些細胞經過操作以獲得胰腺內胚層細胞，這些細胞可以直接施用于患者以恢復胰島素的產生。此外，對免疫缺陷小鼠的研究表明，它們能夠正確分化為干細胞衍生的β樣細胞，并在移植后變得對胰島素敏感。

迄今為止，在所有細胞類型中，HSPC在治療T1DM方面取得了最大的有希望的結果。因此，涉及這些細胞的試驗（總結在表1中）將是我們的重點。

各國造血干/祖細胞在移植治療1型糖尿病的臨床試驗

HSPCs治療T1DM的有效性已在多項采用造血干細胞移植方法的臨床試驗中得到評估。由于T1DM是一種自身免疫性疾病，其特征是對胰島β細胞產生自身反應，從而導致胰島素生成受損，因此研究人員旨在驗證造血干細胞移植是否可以在特定環境下中斷或至少減緩免疫系統對β細胞的破壞新發/早期T1DM，在獨立于胰島素給藥或減少劑量方面具有益處。這種方法有可能被證明是一種比胰島移植更有效、風險更低、成本更低且終生無免疫抑制的治療替代方法。

巴西研究

第一項研究由Voltarelli等人進行。在巴西 (NCT00315133)。他們招募了15名患者，包括在2003年11月至2006年7月的前6周內診斷出患有T1DM的黑人、白人和混血兒，并進行了7至36個月的隨訪。

該研究給出了非常有希望的結果：13名患者持續發生IID，1名患者在ASHT后1年恢復胰島素治療。此外，移植前C肽水平的平均曲線下面積 (AUC)在6個月、12和24個月時顯示出統計學上顯著的增加；抗谷氨酸脫羧酶抗體 (GADA) 水平在6個月后顯著降低；在研究開始時，14名患者中有11名糖化血紅蛋白 (HbA1c) 值超過7%，但在3個月內觀察到持續下降，除了一名最終復發的患者。

該研究首次提供了T1DM患者在接受AHST治療后IID（胰島素非依賴性）持續恢復的臨床證據。兩年后，同一組發表了延長隨訪的結果，增加了8名新患者，總計23。隨訪7-58個月后，12例為持續性IID，8例為短暫性IID，其中4例在上呼吸道感染后恢復胰島素。

總之，Voltarelli等人證實造血干細胞移植能夠逆轉人類的1型糖尿病，至少長達4年，并且具有可接受的不良反應負擔。

中國研究

兩項不同的中國臨床試驗已正式注冊（NCT01341899和NCT00807651），涉及在上海和南京招募的患者；然而，作者發表了多篇論文，介紹了有時基線特征非常相似的不同患者群體的結果。因此，很難對他們的總體發現進行清晰的評估。

2014 年，D’Addio等人。對Snarsky等人、Li等人進行的試驗結果進行了匯總分析。（共65名患者）。總體而言，59%的患者在治療后的前6個月內完成了IID，而只有32%的患者在隨訪結束時仍處于IID。HbA1c和C肽水平與CD34+細胞數量無顯著相關性；多變量分析對性別、年齡和基線HbA1c和C肽水平呈陰性。然而，作者發現較早治療的患者（在T1DM發病后6周內）實現IID的可能性是后者的兩倍（82%對40%）。

2017年，顧等人發表了一項II期非隨機試驗的結果，該試驗涉及20名接受造血干細胞移植治療的患者（4名患者撤回同意，1名失訪）和20名定期接受胰島素注射治療的患者（4名失訪） ，病程少于6個月。AHST分支中的14名患者成為IID，其中3名一直到隨訪結束（48個月），而胰島素治療分支中只有一名患者成為短暫的IID，然后復發。不良事件發生率與其他研究一致。

此外，2020年，鄭州市第一人民醫院分析在1型糖尿病患者治療過程中采用自體造血干細胞進行移植治療所取得的臨床效果。

方法：在2019年1月至2020年2月期間于鄭州市第一人民醫院進行治療的1型糖尿病患者中選取110例作為研究對象，將其分為兩組進行治療(各55例)，其中，對照組采用胰島素進行常規治療，觀察組采用自體造血干細胞進行移植治療，對兩組患者的治療效果進行比較。

結果：在血糖控制問題上，觀察組血糖波動平均幅度(MAGE)、最大血糖波動幅度(LAGE)、平均血糖值(MBG)以及血糖標準差(SDBG)的數值均低于對照組；在胰島素用量方面，經過治療后,觀察組藥物用量低于對照組,組間比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。

結論：在1型糖尿病患者治療過程中，通過自體造血干細胞移植治療的開展，有利于實現患者治療效果的提升與優化，對于患者治療質量的進一步提升具有一定作用。

波蘭研究

隨后的研究由Snarsky等人進行。在波蘭，最初是在一個由8名患者組成的小隊列中進行的。所有患者在造血干細胞移植治療后均成為IID，只有1例患者后來恢復了胰島素治療；六名患者額外服用阿卡波糖以改善血糖控制。AHST后，HbA1c平均水平顯著下降，而C肽水平上升。沒有重大并發癥和一些輕微的不良反應。

墨西哥研究

由于眾所周知的與免疫消融相關的潛在不良反應，Cantú-Rodríguez 等人設計了一個簡化的AHST協議，考慮使用氟達拉濱代替抗胸腺細胞球蛋白和較低劑量的環磷酰胺進行調理。值得注意的是，納入的受試者（16名患者診斷為T1DM不到3個月）在門診進行：目的是降低毒性、限制手術成本并降低院內感染的風險。

沒有記錄到嚴重的不良事件，但52%的患者出現了副作用：最常見的包括惡心、嘔吐、發燒和脫發；4名患者出現中性粒細胞減少性發熱，但無需住院治療，均接受口服阿莫西林治療；一名患者經歷了出血性膀胱炎，在不到36小時的時間內通過強烈補液得到解決。結果與其他研究相當，7名患者 (44%) 實現并維持完全IID，6名 (37%) 患者僅實現部分IID。

接受治療者患者概況

我們的最終人群為90名患者；由于樣本數量少，我們只選擇了適用于所有人群的變量（性別、年齡、體重指數、DKA病史和從診斷到治療的時間）。由于某些研究中缺乏準確信息，從診斷到治療的時間轉換為二項式變量（≤/>12周）。患者的特征見表2。

表2：參加選擇進行統計分析的臨床試驗的患者特征。

我們進行了單變量分析，然后構建了一個多變量模型，其中包含我們在分析過程中發現的重要特征（圖1）。

圖1：優勢比、95%置信區間和患者特征對實現胰島素獨立性 (a) 和維持超過12個月 (c) 的統計顯著性；各自的森林地塊（b，d）。森林圖代表單變量分析的結果。

因此，我們發現老年患者實現IID的概率顯著更高（OR 1.17，95%CI 1.06–1.33，p=0.006），而有DKA病史的患者實現IID的概率顯著降低（OR 0.23，95%CI 0.06–0.78，p=0.021）。

結論

綜上所述，1型糖尿病的細胞療法在近年來取得了諸多突破性進展和鼓舞人心的成果，為未來T1DM個體化階段化精準治療提供了新思路。

胰島移植目前僅針對少數T1DM患者有絕對適應證，而造血干細胞移植治療技術仍處于臨床研究階段，細胞療法尚不能作為常規臨床實踐廣泛開展。

隨著造血干細胞移植相關技術不斷優化，治療安全性與療效逐步提高，臨床循證依據不斷累積，干細胞將有望更廣泛地應用于T1DM的臨床治療，為廣大患者帶來福音。

參考資料：

[1]:Carulli, E.; Pompilio, G.; Vinci, M.C. Human Hematopoietic Stem/Progenitor Cells in Type One Diabetes Mellitus Treatment: Is There an Ideal Candidate? Cells 2023, 12, 1054. https://doi.org/10.3390/cells12071054

[2]:劉爽,宋丹.自體造血干細胞移植治療1型糖尿病的臨床研究[J].深圳中西醫結合雜志,2020,30(14):7-8.DOI:10.16458/j.cnki.1007-0893.2020.14.003.

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