骨關節炎 (osteoarthritis, OA) 是成年人關節炎中常見的類型，是導致關節疼痛、功能障礙的主要原因，也是導致殘疾的第四大原因。

OA最常見于膝關節，以進行性軟骨退化、軟骨下骨增生、骨贅形成、半月板退變、韌帶鈣化和滑膜增生等為特征。美國約有3200萬人、全球超過2.4億人患有OA。預計到2032年，45歲以上人群中約30%患有OA。

盤點：2020~2023年干細胞治療骨關節炎的臨床研究進展

骨關節炎的治療方法包括早期的非手術治療和后期的關節置換。非手術治療包括控制體重、運動療法、物理治療、藥物治療等，以減輕疼痛、控制癥狀為主要目的，但治療效果有限，不能阻止疾病的進展，最終會導致關節疼痛、功能障礙甚至殘疾。

目前，尚缺乏有效手段來干預骨關節炎的發生和/或阻止骨關節炎的進展。干細胞具有沿著不同譜系分化的能力，能緩解疼痛，促進軟骨恢復，改善關節功能。

2001年至2021年科學核心收藏網 (Web of Science Core Collection) 的出版物中顯示干細胞被廣泛用于OA研究，其中軟骨修復和旁分泌功能是目前干細胞機制的研究熱點， 而且干細胞治療已經從基礎研究逐步推進到臨床應用階段。異基因骨髓間充質干細胞 (BM-MSCs) 被證實為克羅恩病伴肛瘺的安全且有效的臨床治療手段。目前有關干細胞治療骨關節炎的研究大多側重于軟骨修復機制，而對鎮痛機制的研究相對較少。

本文將重點闡述干細胞治療骨關節炎的機制，尤其是鎮痛機制的進展，同時對2020年以來的動物實驗和臨床研究的以及2020-2023年干細胞治療骨關節炎的最新進展進行評述。以為未來干細胞治療骨關節炎的基礎與臨床研究提供參考資料[1]。

干細胞治療骨關節炎的機制

分化為軟骨：MSCs可以從軟骨下骨遷移到受損部位，并分化為軟骨細胞和成骨細胞來修復軟骨和軟骨下骨組織。與軟骨細胞共培養后， MSCs顯著提高軟骨細胞標記基因aggrecan、sox-9和col-2的mRNA表達水平，促進軟骨細胞增殖和抑制軟骨細胞凋亡。轉化生長因子?β (TGF-β) 通過ERK/JNK信號通路調節維生素D的功能，繼而促進MSCs的細胞增殖和遷移，最終影響軟骨細胞分化。

旁分泌：MSCs參與組織修復的主要方式是旁分泌，通過分泌外泌體、釋放多種具有不同特性 的營養因子來減少組織損傷和促進組織修復。

抗炎和免疫調節：降低趨化因子和炎癥因子的濃度。臍帶間充質干細胞 (UC-MSCs) 治療后兔血清MMP-3、 MMP-13、白介素-6 (interleukin, IL-6)、IL-8水平較治 療前明顯下降；臍帶間充質干細胞對骨關節炎軟骨和滑膜具有保護作用，這與抑制炎癥反應相關。

“歸巢”調節：間充質干細胞會優先聚集在組織損傷和炎癥部位。在治療骨關節炎時，間充質干細胞能靶向傳遞到受損的關節軟骨，抑制免疫介導的軟骨破壞， 并通過軟骨分化和內在殘余修復的旁分泌刺激促進軟骨修復。

干細胞治療骨關節炎鎮痛的機制

疼痛是一種主觀感受，動物的OA疼痛感受只能通過行為學的觀察、疼痛相關通路的檢測來評估， 因此動物OA疼痛模型的參考作用有限。干細胞緩解OA疼痛的研究相對較少，主要聚焦于抗炎作用。

抑制炎癥，調節免疫系統：間充質干細胞具有特定的免疫調節特性和抗炎功能， 產生免疫調節和抗炎的物質，能夠下調免疫炎癥過程并促進組織再生，緩解大鼠關節炎的炎癥。可能有三種方式來適應免疫系統。

• ①間充質干細胞通過抑制成熟樹突狀細胞的發育、抑制IL-2誘導的NK細胞增殖和降低NK細胞的細胞毒性來控制先天免疫。
• ②間充質干細胞可以通過抑制細胞凋亡和減緩T細胞和B細胞的發育來調節獲得性免疫。
• ③間充質干細胞可以將巨噬細胞/小膠質細胞從炎癥 (M1) 表型轉換為抗炎 (M2) 表型。
• ④保護神經元：間充質干細胞可產生GDNF，抑制神經炎癥，緩解去神經痛，在神經系統疾病中發揮保護作用。通過促進免疫細胞分泌或自身分泌營養因子（如TGF-β1、血管生長因子和神經營養因子等），促進受損神經纖維修復，改善炎癥微環境。

間充質干細胞的“歸巢” ：間充質干細胞遷移到損傷部位發揮其對NP的鎮痛作用。在樹脂毒素介導的NP小鼠模型中， BM-MSCs移植可定向遷移至脊髓背角，通過減輕小膠質細胞活化和激活p38MAPK通路發揮鎮痛作用。MSCs遷移機制的深入研究可能是提高OA鎮痛療效率的新靶點。

阿片類受體：CXCL1-CXCR2信號傳導相關的中樞μ阿片受體的激活在BM-MSC緩解痛覺過敏中起著重要作用。

分泌細胞外囊泡抑制疼痛：BM-MSCs可間接通過釋放囊泡發揮鎮痛作用。膠原酶誘導的OA小鼠模型中，關節內注射MSCs和MSCs分泌組 (secretome) 產生了類似的結果，均可早期減輕OA疼痛和保護關節軟骨。

干細胞治療骨關節炎的動物試驗和臨床研究

干細胞治療骨關節炎的動物試驗

動物實驗表明，干細胞有利于緩解骨關節炎疼痛、 修復關節軟骨和半月板損傷防止軟骨降解、恢復軟骨細胞增殖和抑制炎癥反應（見表1）。

干細胞治療骨關節炎的臨床研究

臨床研究表明，干細胞治療骨關節炎有利于緩解關節疼痛、修復關節軟骨和半月板損傷、改善生活質量（見表2）。MSCs用于膝骨關節炎疼痛管理尚未廣泛應用于臨床，仍處于基礎研究階段，未來可作為新向標予以深入研究。

2020-2023期間干細胞治療骨關節炎的臨床試驗

2021年，韓國仁川天主教關東大學醫學院國際圣瑪麗醫院干細胞治療中心在《國際分子科學雜志》發表了一篇《干細胞治療膝關節退行性骨關節炎的方法分類：綜述》的文章[2]。

本研究的目的是通過對當前的治療方法進行分類，提高未來間充質干細胞治療骨關節炎的一致性。

對27項臨床試驗中使用的治療方法進行了檢查和審查。

治療方法可分為七類：細胞供體、細胞來源、細胞制備、遞送方法、病變準備、伴隨程序和評估。根據這些程序，為每個子類別分配了分類代碼。干細胞供體又分為自體和異體，干細胞來源包括骨髓、脂肪組織、外周血、滑膜、胎盤和臍帶。MSC通過細胞擴增或分離過程制備。使用基質將它們附著在軟骨缺損處或在關節鏡觀察下注射到關節中。病變準備類別分為三個子類別：軟骨成形術、微骨折和軟骨下鉆孔。伴隨手術類別描述了輔助手術，例如脛骨高位截骨術。

研究發現研究提出的分類系統有望促進退行性骨關節炎的間充質干細胞療法臨床結果的有效比較和驗證。此外，如果累積每個類別的臨床結果分析，就可以找到有效干細胞治療方法的最佳組合。

2022年7月，韓國首爾江東慶熙大學醫院發表在《Stems Cells Translational Medcine》的5年隨訪研究證實，通過向關節腔內注射間充質干細胞可安全有效治療膝關節骨性關節炎。研究結果發現，經過間充質干細胞治療的膝骨關節炎患者在注射后6個月直至隨訪結束時，膝骨關節疼痛程度更輕且膝骨關節功能狀態更好。

該研究結果發現，與對照組患者相比，經過間充質干細胞治療的膝骨關節炎患者在注射后6個月直至隨訪結束時，膝骨關節疼痛程度更輕且膝骨關節功能狀態更好。通過磁共振對這些患者的膝關節進行掃描后也發現，間充質干細胞顯著延緩了骨關節炎患者關節損傷的進展，治療組患者的軟骨損傷在隨訪期間內無顯著惡化。

2023年，西比曼生物正式宣布：異體人源脂肪間充質祖細胞注射液AlloJoin?III期臨床試驗正式啟動。已完成的隨機、雙盲、對照的多中心II期臨床試驗結果（96周隨訪）初步表明，AlloJion?在治療膝骨關節炎方面具有比較良好的安全性和有效性。AlloJion?采用膝關節注射的給藥方式。

這是中國第一個進入III期臨床的針對膝骨關節炎的干細胞藥物，有望將來填補中國干細胞產品治療膝骨關節炎領域的空白。

全球干細胞研究治療骨關節炎現狀

截至2023年10月26日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療骨關節炎的臨床研究項目達到了152余項，其中一部分已經完成了臨床試驗，以及安全性和有效性的初步評價。東亞、西歐、中東和美國是干細胞臨床治療研究的主要地區。

國內研究進展：干細胞治療骨關節炎產品

截止2023年4月，國內有8款治療膝骨關節和半月板損傷的干細胞新藥獲得國家藥品監督管理局（NMPA）臨床試驗默示許可，正式進入臨床試驗。根據中國醫藥生物技術協會的公示信息，共有7個干細胞治療膝骨關節和半月板損傷臨床研究備案項目。

總結

干細胞具有分化和自我更新的能力，通過分化為軟骨、旁分泌、抗炎和免疫調節、“歸巢”等機制修復關節軟骨，通過抑制炎癥和調節免疫系統、歸巢、調節阿片類受體、分泌細胞外囊泡等方式來緩解疼痛。更深入的研究干細胞的歸巢調節和干細胞來源外泌體的分子機制，將有助于優化干細胞的治療骨關節炎的效果。

干細胞治療骨關節炎有利于改善疼痛和功能評分，其對軟骨信號和MRI形態學改善的研究較少，生成軟骨體積的測量需進一步研究。

為了解決臨床轉化的有效性和安全性問題，干細胞的來源、 劑量、注射次數和佐劑等的優化尚需相應的標準來規范和引領這一領域的研究。

參考資料：

[1]:楊文華,李娟紅. 干細胞治療骨關節炎的研究進展[J]. 中國疼痛醫學雜志,2023,29(8):565-571. DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2023.08.002.

[2]:Lee JS, Shim DW, Kang KY, Chae DS, Lee WS. Method Categorization of Stem Cell Therapy for Degenerative Osteoarthritis of the Knee: A Review. Int J Mol Sci. 2021 Dec 11;22(24):13323. doi: 10.3390/ijms222413323. PMID: 34948119; PMCID: PMC8704290.

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