近期，國際期刊雜志《干細胞轉換醫學》Stem Cells Translational Medicine發表了一篇《臨床研究表明干細胞治療可保護1型糖尿病患者的β細胞》的文獻綜述。

干細胞治療1型糖尿病，多個臨床案例表明干細胞可有效保護胰腺β細胞功能

在這篇文章中，我們提出了沃頓膠間充質干細胞（WJ-MSC）治療1型糖尿病的作用機制，這些機制可能介導其觀察到的保護β細胞功能和預防1型糖尿病進展的能力，并為臨床環境中的進一步研究提供建議。我們還強調了沃頓膠間充質干細胞與其他成人間充質干細胞相比在治療應用中的功效。最后，我們建議國際組織管理的多中心參與實施細胞治療安全實踐和患者福利的指南。

介紹：1型糖尿病（T1D）是一種慢性自身免疫性疾病，其并發癥降低了患者及其家人的生活質量。1型糖尿病的治療方案僅限于胰島素治療和胰島移植；這些方案并不注重保護β細胞功能和內源性胰島素，導致并發癥風險大幅增加。為了解決這個問題，最近的方法涉及使用細胞治療干預，通過保留胰腺β細胞功能來防止T1D的惡化。

間充質干細胞（MSCs）是一種相對較新的細胞療法選擇，它在治療包括糖尿病在內的多種疾病方面受到醫學界的廣泛關注。

值得注意的是，從胎兒組織中分離出來的間充質干細胞在再生醫學應用中具有優越性，因為與成體細胞不同，它們具有更高的增殖率、壽命和免疫特權。此外，胎兒間充質干細胞具有胚胎干細胞的性質，并能表達多能性標記，如NANOG、Oct3/4和Sox2，這些都是人類胚胎干細胞的特征。然而，從胎兒組織和胎盤/子宮內膜分離間充質干細胞并不太適合臨床應用，這分別是由于與胎兒分配相關的倫理問題，以及與母體細胞的視角異質性。

由于臍帶組織也被視為醫療廢物，因此臍帶組織的使用是值得贊賞的。值得一提的是，臍帶血和羊水來源的間充質干細胞與臍帶基質間充質干細胞（又稱沃頓果凍來源間充質干細胞，Wharton jelly-derived MSCS，WJ-MSCs）具有相似的特征，但由于其頻率低、增殖率低和培養限制，在臨床應用中的吸引力較小。

總而言之，沃頓氏果凍來源間充質干細胞是用于治療1型糖尿病有潛力的間充質干細胞來源。

干細胞治療1型糖尿病的臨床證據

2023年，卡爾森等人最近發表了一項通過ProTrans治療新發T1D成人同種異體沃頓膠源性間充質干細胞 (WJ-MSC) 的臨床試驗結果，進行了一項I/II期聯合試驗。其中靜脈注射劑量不斷增加的同種異體WJ-MSC，隨后進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入標準包括無慢性并發癥或病毒感染、被診斷為1型糖尿病（<2歲）且空腹血漿C肽濃度>0.12nM的成年患者（年齡18-40歲，BMI<30）。最初，患者接受低劑量（25×106）的WJ-MSC。

然后，患者被分為兩組，三名參與者接受100×106細胞，三名參與者接受200×106細胞。根據初步研究的安全性結果，使用介入系統進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。ProTrans技術包括一袋從不同臍帶捐獻者中分離出來的解凍的WJ-MSC，將其與鹽水溶液混合并與標準輸血袋配對，最后通過靜脈注射給患者。

與此同時，對照安慰劑參與者接受了5%wt/vol人血清白蛋白，但不含細胞產物。Carlsson和Svahn的干預設計非常詳細。在12個月的隨訪期間，作者觀察到安慰劑治療個體的C肽水平顯著下降（較基線值降低47%）。另外，接受ProTrans干預的患者C肽水平僅下降10%。這項研究表明，同種異體沃頓膠源性間充質干細胞 (ProTrans) 是治療新發1型糖尿病的安全方法，并具有保留β細胞功能的潛力。

2013年，Hu等人對年齡<25歲的新發T1D患者進行了一項隨機、雙盲研究。

最初，所有患者均接受強化胰島素治療，以維持血糖基線控制。然后，干預組患者靜脈注射WJ-MSCs，對照組患者靜脈注射生理鹽水。這些治療在4周內進行了兩次。所有患者均按月和季度進行隨訪，為期24個月。與Carlsson等人類似，沒有檢測到不利條件。在臨床上，與對照組相比，接受WJ-MSC的患者在干預期間表現出HbA1c顯著降低、空腹C肽和C肽/葡萄糖比率水平升高、胰島素需求量顯著降低。

2016年，蔡等人對年齡18-40歲、有≥2年且≤16年T1D病史且無相關并發癥的患者進行了一項試點隨機對照開放臨床研究。

在干預之前，所有患者均接受了為期3個月的強化胰島素治療、運動和健康飲食。然后，將患者隨機分為干預組和對照組，干預組通過胰動脈輸注接受 WJ-MSC和BM-MSC，對照組則不應用細胞治療。兩組均采用標準臨床治療。19名患者每3個月接受一次為期12個月的隨訪。作者報告稱，干預組的胰島素和C肽水平顯著增加。此外，干預組的HbA1c、空腹血糖和每日胰島素需求量均顯著改善。

2021年，Lu等人對年齡為8-55歲的成人發病（>18歲）和青少年發病的T1D患者進行了一項開放標簽平行組、非隨機臨床研究。

所有參與者均接受強化胰島素治療。隨后，干預組接受WJ-MSCs靜脈輸注，3個月后進行第二劑，而對照組則持續接受強化胰島素治療。每3個月對患者進行一次隨訪，為期12個月。20作者報告稱，干預組中近50%的患者空腹C肽水平較基線增加了10%。相對于對照組，接受WJ-MSC治療的成年患者餐后C肽的百分比變化顯著增加。對于新近發病的T1D患者，重復靜脈注射同種異體UC-MSC是安全的，并且與單獨的標準治療相比，在診斷后的第一年可能會更好地保存胰島β細胞。

總之，盡管上述試驗的實驗設計存在差異，但所有試驗都得出了WJ-MSC臨床應用的安全性和有效性，以及它們保留β細胞功能和預防T1D長期進展的能力。然而，作者沒有研究所應用的WJ-MSC的細胞動力學和可塑性，也沒有探索這些細胞如何介導觀察到的表型。

臨床總結的經驗

值得注意的是，目前的方法為治療T1D的臨床項目的開發奠定了基礎。在Carlsson等人當前的試驗中，單次輸注WJ-MSC足以將內源性胰島素保存在新發T1D成年患者一年內。這些結果是前所未有的，因為在其他現有的臨床試驗中，需要多次輸注才能實現餐后C肽和Hb1Ac水平的改善。

盡管間充質干細胞在治療各種疾病的成功臨床試驗中得到了顯著的應用，但仍存在一個嚴重的問題，即大多數靜脈注射的間充質干細胞最終會進入肺部，并且也在肝臟和脾臟中檢測到組織。事實上，系統應用的間充質干細胞的生物分布仍然難以捉摸，需要進一步深入研究以證明所觀察到的間充質干細胞的治愈能力。值得一提的是，由于其豐富的外泌體、信號蛋白和microRNA含量，將少量MSC歸巢到靶器官內可能足以刺激恢復過程。因此，系統施用MSC最主要的治療效果可能是通過其旁分泌信號傳導、細胞間相互作用以及可能分化為特殊細胞類型以替代體內受損或患病細胞。

一般來說，間充質干細胞的給藥途徑很可能在決定哪些作用機制最重要方面發揮著作用。例如，靜脈注射的間充質干細胞更有可能通過旁分泌信號發揮作用，而直接注射到組織中的間充質干細胞更有可能分化成特殊的細胞類型。值得注意的是，這些方法仍處于開發的早期階段。需要更多的研究來確定臨床應用的 MSC 的最佳給藥途徑和劑量。

間充質干細胞臨床應用成功的另一個關鍵因素是其來源。為了闡明MSC來源對于前瞻性臨床試驗和再生潛力的根本重要性，Ganguly等人比較了WJ-MSC、BM-MSC和脂肪組織AD-MSC的轉錄組-蛋白質組完整性。多參數分析表明，WJ-MSC通過激活抗炎標記物和分泌免疫細胞介質來促進強大的宿主先天免疫反應。另一方面，成體間充質干細胞被發現能夠刺激宿主血管生成信號級聯反應，因為它們富含與細胞外基質重塑相關的因子。這些數據共同強調了分子特征對于表征MSC療法在臨床應用中的重要性。

干細胞治療1型糖尿病可能機制

目前，沃頓-間充質干細胞的確切作用機制尚未得到很好的闡明。我們預計，沃頓-間充質干細胞可能對所觀察到的益處做出幾種可能的解釋（圖1）。

其中一種解釋是，沃頓-間充質干細胞會釋放多種可調節免疫系統的因子，如白細胞介素-10（IL-10）、轉化生長因子-β（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）和/或前列腺素E2。釋放出的生長因子可能會促進現有β細胞的增殖，或至少部分增殖了FoxP3+調節性T細胞（Tregs），Tregs是輔助性T細胞的一個特殊亞群，在減輕T1D自身免疫方面起著關鍵作用。另一種可能的解釋是，沃頓-間充質干細胞可分化和/或介導殘留祖細胞分化為新的β細胞。

此外，WJ-間充質干細胞的因子可促進其他胰腺細胞（如α和δ細胞）命運的改變，使其能夠轉分化為β細胞。

對未來干細胞治療1型糖尿病臨床試驗的建議

最后，干細胞在臨床試驗中的使用似乎正在推動治療1型糖尿病的新時代。因此，我們鼓勵研究人員探索引入的WJ-MSC的作用機制、其細胞因子譜以及胰腺β細胞的質量和功能。此外，臨床試驗還應招募具有長期T1D病史且持續殘留功能性β細胞的參與者。

我們還相信，國際社會和組織的參與將非常有利于實施有關細胞治療安全實踐的指南和共識。

結論：沃頓膠-間充質干細胞是一種很有前景的細胞治療藥物。除了治療效果，臨床試驗還應關注細胞動力學和動力學，以了解WJ-MSC的作用機制。此外，多中心臨床研究應采用大型多種族隊列，并招募長期患有T1D的患者。

參考資料：Ashraf Al Madhoun, Lubaina Koti, Neus Carrió, Maher Atari, Fahd Al-Mulla, Clinical Application of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Preserves β-cells in Type 1 Diabetes, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad077, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad077

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