脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的神經系統疾病，對人的生活質量產生重大不利影響。據估計，全球SCI發病率為每百萬人40至80例，其中約90%的病例是創傷性的。SCI的病因有多種，其中最常見的是創傷后SCI。全世界的SCI患者都遭受運動和感覺功能持續喪失的困擾，這影響了他們個人和社交生活的各個方面。由于缺乏有效的治療方法，人們做出了許多努力來尋求治愈這種疾病的方法。

近年來，干細胞（胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質干細胞、造血干細胞）憑借其再生組織和修復丟失或受損細胞的能力，備受關注，其目的是恢復受損脊髓的功能完整性，改善包括感覺和運動功能在內的功能恢復。

干細胞治療脊髓損傷的前景：正在進行的試驗和未來方向

近日，國際期刊雜志《腦科學》發表了一篇《干細胞療法治療脊髓損傷的前景和缺點》的綜述研究表明，在多項臨床前研究和越來越多的臨床試驗中，干細胞治療脊髓損傷具有一定的益處。然而，SCI損傷很復雜，許多研究越來越認識到物理治療、電刺激或藥物治療等聯合治療方法。

在本文中，我們根據臨床證據概述了干細胞治療脊髓損傷的優點和缺點。該報告還討論了各種干細胞治療的特點，以及該領域可能的未來。每種細胞類型都針對與SCI相關的特定病理特征，并通過細胞替代、營養支持、支架和免疫調節途徑發揮治療作用。

方法論

納入和排除標準：在本次綜述中，我們納入了具有以下標準的所有類型研究設計的臨床試驗：已完成的臨床試驗或正在進行的有方案的臨床試驗，具有具體和明確的目標，以及評估脊髓損傷干細胞治療的試驗。我們排除了動物試驗和未注冊的研究。

使用ClinicalTrials.gov網站搜索相關文章。語言限制設置為英語，檢索截止日期為2021年12月。

正在進行的干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

近年來，基于干細胞的臨床試驗數量有所增加。全球已有數千項注冊研究聲稱在實驗治療中使用“干細胞”。世界各地正在進行多項臨床試驗，以研究干細胞治療脊髓損傷的安全性和有效性，這些試驗使用了一系列干細胞來源和輸送方式。臨床試驗研究中的細胞制備和移植技術應遵循或對應規范和指南。

臨床研究結果將有助于確定最佳的干細胞類型以及最成功的給藥方法，并且需要進行前瞻性、多中心、雙盲或觀察盲、安慰劑對照、隨機對照試驗以證實神經修復效果或獲得更大效益。隨著生物技術和納米材料的不斷進步，未來幾年干細胞治療SCI可能成為真正的治療選擇，重點關注與損傷以及神經組織功能恢復和再生過程相關的分子機制。給SCI的管理帶來范式轉變。表1顯示了包括干細胞治療脊髓損傷在內的臨床試驗列表。

標識符	研究者	標題	病變類型	細胞來源	學習階段	對神經再生的影響
NCT02481440	榮利民	hUC-MSCs重復蛛網膜下腔給藥治療SCI	脊髓損傷	人臍帶間充質干細胞	階段2	hUC-MSCs安全有效，改善神經功能障礙
NCT01909154	耶穌 JV 瓦奎羅·克雷斯波	自體骨髓基質細胞局部給藥治療慢性截癱的安全性研究（CME-LEM1）	慢性截癱	自體骨髓基質細胞	階段1	運動增強、疼痛改變、神經生理參數改善
NCT01873547	安一華	中國脊髓損傷患者康復治療與干細胞移植的療效差異（SCI-III）	脊髓損傷	源自臍帶的間充質干細胞	第三階段	未通知
NCT02574585	里卡多·里貝羅·多斯·桑托斯	自體間充質干細胞移植治療胸腰段慢性完全性脊髓損傷	胸腰段慢性脊髓損傷	自體骨髓間充質干細胞	階段2	未通知
NCT02482194	帕爾韋茲·艾哈邁德	自體間充質干細胞 移植治療脊髓損傷一期臨床研究	胸椎段的創傷性脊髓 損傷	自體骨髓間充質 干細胞	完全的	BMMSCs（鞘內給藥）安全，無不良事件
NCT02981576	阿卜杜拉·阿維迪	BM-MSC與AT-MSC 治療SCI患者的安全性和有效性。	脊髓損傷	骨髓 MSC (BM-MSC)、脂肪組織 MSC (AT-MSC)	階段2	未通知
NCT01624779	趙泰亨	自體脂肪組織間充質干細胞鞘內移植治療脊髓損傷患者	SCI的臨床診斷	脂肪來源的間充質 干細胞	階段1	神經功能改善（輕度），無嚴重不良事件
NCT04288934	法蒂瑪·賈瑪利	(AutoBM-MSCs) 與 (WJ-MSCs) 治療脊髓損傷	脊髓損傷	AutoBM-MSC、WJ-MSC	階段1	未通知
NCT01162915	加布里埃爾·P·拉薩拉	I 期、單中心試驗，評估鞘內輸注離體擴增骨髓間充質干細胞治療 SCI的安全性和耐受性	SCI臨床診斷 （亞洲A級）	自體骨髓間充質 干細胞	階段1	未通知
NCT03003364	瓊·維達爾	鞘內注射擴增沃頓膠間充質干細胞治療慢性創傷性脊髓損傷	慢性創傷性脊髓損傷	沃頓氏膠狀間充質干細胞	階段2	未通知
NCT01325103	里卡多·R·多斯桑托斯	自體骨髓干細胞移植治療脊髓損傷患者的I期研究	脊髓損傷	自體骨髓干細胞	階段1	自體骨髓間充質干細胞移植是一種可行且安全的技術
NCT01730183	亞什比爾·德萬	研究骨髓自體細胞治療 SCI的安全性和有效性	脊髓損傷	骨髓來源的自體細胞	階段2	未通知
NCT01274975	金尚漢	自體脂肪間充質干細胞移植治療脊髓損傷患者	脊髓損傷	脂肪來源的間充質干細胞	階段1	AD MSC 靜脈注射安全，無不良事件
NCT01186679	阿爾溫德·巴特賈博士	自體骨髓干細胞手術移植聯合膠質疤痕切除術 治療慢性脊髓損傷及鞘內注射治療急、亞急性損傷的初步研究	慢性脊髓損傷	自體骨髓 干細胞	階段2	未通知
NCT01393977	安宜華	我國脊髓損傷 患者康復治療與干細胞移植的差異	脊髓損傷	干細胞	階段2	改善排尿控制、肌肉緊張、運動和自理能力
NCT03308565	穆罕默德·拜頓	脂肪干細胞治療創傷性脊髓損傷 (CELLTOP)	外傷性脊髓損傷	脂肪干細胞	階段1	未通知
NCT02570932	耶穌 JV 瓦奎羅·克雷斯波	在已形成的慢性脊髓損傷中施用擴增的自體成體骨髓間充質細胞	慢性脊髓損傷	成體骨髓間充質細胞	階段2	神經功能改善（輕度），無嚴重不良事件
NCT01186679	阿爾溫德·巴特賈博士	自體骨髓干細胞治療脊髓損傷的安全性和有效性（ABMST-SCI）	脊髓損傷	自體骨髓干細胞	階段2	未通知
NCT02481440	敏麗蓉	hUC-MSCs重復蛛網膜下腔給藥治療SCI	脊髓損傷	人臍帶間充質干細胞	階段2	提高控制、運動和自理能力
NCT04331405	弗拉基米爾·斯米爾諾夫	同種異體臍帶血細胞治療成人嚴重急性挫傷性脊髓損傷	嚴重急性挫傷 SCI	同種異體臍帶血細胞	階段2	未通知
NCT04205019	約翰內斯·P·德·蒙特	脊髓損傷中的安全干細胞 (SSCiSCI)	脊髓損傷	神經細胞	階段1	未通知
NCT01769872	趙泰亨	脂肪組織源性間充質干細胞植入脊髓損傷患者的安全性和效果	脊髓損傷	間充質干細胞	階段2	未通知
NCT01321333	史蒂芬·胡恩	人中樞神經系統干細胞（HuCNS-SC）在胸脊髓損傷患者中的研究	胸脊髓損傷	中樞神經系統干細胞	階段2	未通知
NCT02163876	史蒂芬·胡恩	人類中樞神經系統（CNS）干細胞移植治療頸脊髓損傷的研究	頸脊髓損傷	中樞神經系統干細胞	階段2	未通知
NCT02152657	里卡多·R·多斯·桑托斯	自體間充質干細胞移植治療慢性脊髓損傷的評價：初步研究	慢性脊髓損傷	間充質干細胞	階段1	未通知

干細胞治療脊髓損傷的進展與展望

干細胞研究的最新進展推動了新型脊髓損傷療法的前景。干細胞是體內的一種細胞，可以分化成多種類型的細胞。鑒于它們具有治愈受損神經組織的能力，它們是SCI治療的潛在候選者。

一般來說，它們可分為兩大類：胚胎干細胞（ESC）和成體干細胞。ESCs可以發育成體內任何形式的細胞。另一方面，成體干細胞可以專門形成特定類型的細胞，并且存在于全身的各種器官中，包括骨髓。在SCI動物模型中發現干細胞可以改善運動和感覺功能，并且還被證明可以增強軸突再生、減少炎癥和增加組織修復。根據最近的一項薈萃分析，48.9%的SCI患者的ASIA損傷量表評分至少可以提高一個等級；此外，它還可以分別改善泌尿和胃腸系統功能42.1%和52.0%。

盡管ESC具有分化成任何類型細胞的能力，但出于倫理考慮，其使用仍存在爭議。最近的研究集中在誘導多能干細胞 (iPSC) 上，它們是經過重新編程以像ESC一樣發揮作用的成體細胞。iPSC可以分化成任何類型的細胞，并且可以從患者自身的細胞中產生，從而降低排斥的機會。iPSC的生成方法因基因載體、重編程因子組合和細胞類型而異。山中因子（OCT3/4、SOX2、KLF4和C-MYC的組合）是常用技術；然而，通過強制表達引入Zscan4可以提高質量。此外，已有文獻記載干細胞如何產生各種生長因子、細胞因子和趨化因子，幫助組織修復和再生，減少與SCI相關的促炎環境并減少疤痕產生。這種旁分泌影響已在SCI臨床前模型中得到證實，可以促進功能恢復，也可能有助于臨床研究中干細胞治療的有利益處。

與其他類型的細胞相比，間充質干細胞在治療脊髓損傷中的臨床研究報道較多。它們的優點包括來源豐富、培養和制備過程簡單。一項回顧性研究觀察到，經過兩到五年的隨訪，三分之一的急性完全性SCI患者和近一半的慢性完全性SCI患者的功能有所改善。在1/2期試點研究中，對41名SCI患者重復蛛網膜下腔注射臍帶間充質干細胞，使評估神經功能障礙和生活質量得到顯著改善。

瓦奎羅等人報道了12例慢性完全性截癱患者的自體骨髓間充質干細胞移植；所有患者的功能均得到改善，包括敏感性、括約肌控制、運動活動、痙攣和痙攣減少以及性功能改善，從而顯著改善了他們的整體生活質量。此外，這種細胞療法可以緩解SCI引起的神經性疼痛，減少空洞，并顯示出創傷后脊髓空洞癥的臨床改善。

之前的一些研究發現，將神經干細胞/祖細胞移植到慢性SCI患者體內可以輕微改善神經系統。NSCs具有多能性，可以替代受損的神經組織，具有神經元分化和功能改善的能力。在I期試驗中，病灶周圍髓內注射來自胎兒大腦的人中樞神經系統干細胞 (HuCNS-SC) 被證明是安全且可行的。然而，一些患者在II期單盲隨機研究中表現出輕微的運動益處。將神經干細胞移植到慢性脊髓損傷患者受損的胸髓中顯示出安全性，后續研究表明，感覺持續改善，但運動沒有改善。

干細胞治療脊髓損傷的缺點

干細胞治療脊髓損傷的領域最復雜的挑戰之一是仔細選擇最合適的干細胞類型。一個重大障礙是缺乏可行的干細胞來源。盡管可以從成體細胞產生誘導多能干細胞（iPSC），但這種方法會增加患癌癥的風險。此外，將干細胞輸送到受傷部位也是一個不容低估的障礙。

干細胞研究的其他局限性包括諸如對試驗患者入組人數的估計不足等問題，因此治療效果低于動物模型；患者納入和排除標準不一致；干細胞來源和移植方法的變異性與動物研究不同；以及缺乏致瘤性和致癌性的標準化風險評估方法。

未來的研究和方向

對于干細胞治療脊髓損傷背景下的設計，必須制定更嚴格的測試要求。由于缺乏合適的對照組，大多數試驗很難得出結論性的結論；因此，在試驗中納入適當的對照組將有助于得出結論。未來的研究應優先闡明干細胞促進組織修復和再生的具體機制；然而，研究應遵循標準化研究方法以提高研究結果的質量。

輸送系統的改進是未來研究的關鍵領域。使用源自患者自身細胞的iPSC有望解決自體干細胞的稀缺問題。此外，應探索更有效的遞送方法，包括微米級和納米級遞送系統，以增強干細胞的存活和整合。注射、植入和支架等技術都有各自的優點和缺點，需要進一步研究以確定最有效的輸送方式。

優化干細胞分化和整合到宿主組織中是未來研究的另一個緊迫領域。基因編輯技術的應用具有精確調節干細胞分化和整合的潛力。此外，組織工程技術，例如類器官生產或生物工程脊髓組織的創建，可以為干細胞分化和整合提供更加生理真實的環境。跨學科方法也很重要，涉及生物工程和神經病學以獲得更精確的結果。

為了解決對干細胞治療安全性的擔憂，特別是關于腫瘤生長和免疫排斥的問題，正在進行的研究工作應側重于開發技術來減輕這些風險并提高移植療效。這需要準確的樣本量計算、納入診斷良好的SCI患者，并確保足夠長的隨訪時間以全面評估潛在的不良事件。基因組已廣泛用于提高細胞移植療法的安全性。Orthogonol系統也已被開發出來，可以在必要時選擇性地殺死細胞產物。

探索干細胞療法與其他療法（例如物理療法、電刺激或藥物療法）的組合是未來研究的一個有希望的途徑。專注于基因工程技術與納米生物技術相結合、神經保護劑聯合治療、細胞偶聯和康復的研究可能有助于提高干細胞的有效性。嚴格的臨床試驗和長期隨訪研究對于推進 SCI的干細胞治療并最終提高患者的治療效果至關重要。

國際干細胞研究協會制定了“道德、科學、醫學和社會責任”干細胞研究指南。國際脊髓損傷麻痹治愈運動 (ICCP) 還制定了一系列臨床試驗設計指南和標準。然而，需要建立適當的指南，重點關注使用干細胞正確管理SCI，包括識別最合適的干細胞、遞送部位和干預時間。政策制定者、研究人員和臨床醫生之間的有效合作對于制定適當的指南至關重要。

為了克服安全性、治療效果和免疫相容性方面的障礙，應該對基因編輯技術（即CRISPR/Cas9）進行廣泛的研究。組織工程技術的先進研究將能夠識別更有效的療法、生長因子和生物活性分子，這可能會導致該領域的突破。干細胞生存、分化和整合的傳導環境是一個挑戰，3D打印生物識別脊髓已顯示出一些功效；因此，該領域需要更多的研究來設計先進的支架和生物材料。此外，應進行研究以確定干細胞的新來源，這將具有更好的功效和安全性。還應不斷努力將干細胞療法與電刺激和個性化治療干預相結合。

結論

干細胞療法已成為脊髓損傷的潛在且有價值的治療選擇，旨在保證細胞和組織再生并改善功能恢復。干細胞產生多種生長因子，因此與運動和感覺改善、軸突再生、炎癥減少、組織修復增加和神經性疼痛緩解有關。

• iPSC等干細胞可分化成任何類型的細胞，間充質干細胞可顯著改善神經功能障礙，HSC可自體衍生并具有安全性記錄，神經干細胞可替代受損的神經組織，移植HuCNS-SC表明一致感官改善。已記錄的與干細胞移植相關的明顯不良反應包括神經性疼痛、異常感覺、肌肉痙攣、嘔吐和尿路感染。

多項臨床和臨床前研究已經確定了干細胞治療脊髓損傷的安全性和有效性。然而，大多數研究都處于臨床前I/II期，需要進一步的研究來澄清這一觀察結果并確定它們在功能恢復方面的作用。

如前所述，仍然存在太多需要考慮的差異；應考慮針對其正確管理的適當指南，包括確定最合適的干細胞、輸送部位和干預時間。因此，在干細胞療法成為脊髓損傷的常用治療方法之前必須克服一些障礙，而先進生物技術方法的應用可以解決這些障礙。需要對組織修復和再生的具體機制、更有效的遞送方法、分化和整合以及安全性進行更多研究。

一旦正在進行的臨床研究完成，我們將獲得對干細胞治療脊髓損傷潛力的重要見解，未來的研究將有助于開發更有效的治療方法。需要進行嚴格的臨床試驗（III/IV期）和擴展的后續研究來證實干細胞治療脊髓損傷的研究進展。

參考資料：Khan, S.I.; Ahmed, N.; Ahsan, K.; Abbasi, M.; Maugeri, R.; Chowdhury, D.; Bonosi, L.; Brunasso, L.; Costanzo, R.; Iacopino, D.G.; et al. An Insight into the Prospects and Drawbacks of Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injuries: Ongoing Trials and Future Directions. Brain Sci. 2023, 13, 1697. https://doi.org/10.3390/brainsci13121697。

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