概述：近年來(lái)，干細(xì)胞的再生特性已在多種疾病的背景下進(jìn)行了研究，例如神經(jīng)退行性疾病、骨關(guān)節(jié)炎和牙周炎。除了具有再生潛力外，干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)特性，對(duì)炎癥狀況有有益的作用。心血管疾病（CVD）是導(dǎo)致死亡的主要原因。

本綜述的目的是提出并討論有關(guān)干細(xì)胞在心血管疾病治療中作用的當(dāng)前證據(jù)。我們將重點(diǎn)關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的使用。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是心臟再生領(lǐng)域最有吸引力的細(xì)胞。然而，大量研究探討了增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞功能的潛在機(jī)制；因此，我們還將討論進(jìn)一步增強(qiáng)其有益效果的方法。

干細(xì)胞在治療心血管疾病中的作用

心血管疾病——特點(diǎn)及當(dāng)前治療策略

心血管疾病是一大類具有重大全球負(fù)擔(dān)的疾病。2019年，心血管疾病患者超過(guò)5億人。該術(shù)語(yǔ)包括一組心臟和血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病 (CAD)、中風(fēng)和腦出血、心肌病和心力衰竭 (HF)。CVD經(jīng)常同時(shí)存在，并且它們的發(fā)病機(jī)制是相關(guān)的。CVD的主要行為危險(xiǎn)因素包括不良飲食、缺乏身體活動(dòng)、吸煙和飲酒。這些因素可能導(dǎo)致高血壓、高膽固醇血癥、高血糖和肥胖，這些都與心臟病、中風(fēng)和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

• 冠狀動(dòng)脈疾病是一種與動(dòng)脈壁上動(dòng)脈粥樣硬化斑塊積聚相關(guān)的疾病。它導(dǎo)致動(dòng)脈血流量減少、心肌缺氧和冠狀動(dòng)脈供血不足。CAD涵蓋多種臨床病癥，包括無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定型心絞痛和急性冠狀動(dòng)脈綜合征（不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI））。穩(wěn)定型心絞痛的癥狀包括胸痛，尤其是與壓力或體育鍛煉有關(guān)的胸痛，放射至頸部、下頜或手臂。休息時(shí)或服用硝酸甘油后1-3分鐘內(nèi)疼痛就會(huì)減輕。重要的是，穩(wěn)定型心絞痛不會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死。加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）根據(jù)疾病癥狀對(duì)CAD患者進(jìn)行了四級(jí)分級(jí)。這些癥狀通常與運(yùn)動(dòng)能力有關(guān)，其中第一階段是最溫和的，不限制日常活動(dòng)，第四階段甚至與休息時(shí)癥狀的發(fā)生有關(guān)。

目前CAD的治療策略基于血管內(nèi)介入治療、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù) (CABG) 、藥物和非藥物治療。侵入性治療更有效，但保守治療方法也有好處。它們減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，緩解癥狀，并預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件。這些方法基于抗缺血藥物（主要是β受體阻滯劑或鈣通道抑制劑）和硝酸鹽的特殊使用的組合。具有抗血小板特性的藥物，例如乙酰水楊酸或氯吡格雷，可以降低主要血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，用他汀類藥物和其他降脂藥治療高膽固醇血癥可減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的積累。改變生活方式對(duì)于減少心血管危險(xiǎn)因素至關(guān)重要，包括改變飲食、鍛煉和戒煙。

• 心肌病是相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，分為主要類型（遺傳性、混合性或獲得性）和次要類型，導(dǎo)致各種表型，例如擴(kuò)張型、肥厚型和限制型。擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的診斷是在收縮功能障礙和左心室 (LV) 擴(kuò)張但沒(méi)有CAD的情況下進(jìn)行的。多種因素可能導(dǎo)致DCM的發(fā)生，包括感染、毒素、炎癥和代謝因素。

• 心力衰竭是一種以結(jié)構(gòu)性或功能性心臟缺陷引起的癥狀為特征的疾病，通過(guò)高利尿鈉肽水平和/或肺部或全身充血的客觀證據(jù)證實(shí)。心力衰竭分為急性或慢性。最常見(jiàn)的原因包括高血壓、冠心病、心肌病、瓣膜缺陷和心包疾病。此外，其他心外疾病也可能導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，例如糖尿病、腎衰竭、感染。
  • 慢性心力衰竭由左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) 定義，分為三組：射血分?jǐn)?shù)降低 (LVEF≤40%)；射血分?jǐn)?shù)輕度降低（LVEF41–49%）；和射血分?jǐn)?shù)保留（LVEF≥50%）。慢性心力衰竭主要癥狀為呼吸困難、運(yùn)動(dòng)受限、腿部腫脹、腹圍增大等。心力衰竭患者按紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)（NYHA量表）。該量表根據(jù)運(yùn)動(dòng)能力將患者分為四組。

心力衰竭的藥物治療基于四類主要藥物。第一種是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi），包括ACE抑制劑（ACE-I）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。其他治療方法包括β受體阻滯劑 (BB)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 (MRA) 和鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 (SGLT2i) 。盡管過(guò)去幾十年來(lái)在心力衰竭創(chuàng)新藥物治療方面取得了重大進(jìn)展，但過(guò)早死亡的預(yù)防僅略有改善。環(huán)境因素惡化、飲食不良和人口老齡化導(dǎo)致受這些疾病影響的人數(shù)不斷增加。

目前的治療方法不能誘導(dǎo)心臟組織再生，并且不足以減少纖維化組織。因此，需要盡快制定新的治療策略并將其實(shí)施到日常實(shí)踐中。干細(xì)胞或繼承旁分泌因子的使用可能成為一種新的治療策略。

干細(xì)胞與冠狀動(dòng)脈疾病

干細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化——巨噬細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見(jiàn)的炎癥性血管疾病，其特征是大動(dòng)脈內(nèi)壁內(nèi)脂蛋白、脂質(zhì)、纖維成分的積累和鈣化。由于動(dòng)脈粥樣硬化的患病率不斷增加及其與不良反應(yīng)的相關(guān)性，用現(xiàn)有藥物調(diào)節(jié)血脂水平是不夠的。

在血管動(dòng)脈粥樣硬化的背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出抗凋亡和抗炎特性。它們具有免疫調(diào)節(jié)特性，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）的行為，巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞通常分為兩種主要亞型：M1（經(jīng)典激活）和M2（選擇性激活）巨噬細(xì)胞。然而，最近的研究表明這些細(xì)胞有更多的亞群。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，檢測(cè)到促炎細(xì)胞、泡沫狀抗炎細(xì)胞以及駐留巨噬細(xì)胞。

研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的能力。

范等人證明AD-MSCs移植降低了動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血清中甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。表格1：總結(jié)了有關(guān)MSC通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的臨床前模型和研究結(jié)果。

干細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化——內(nèi)皮細(xì)胞

除巨噬細(xì)胞外，內(nèi)皮細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中另一個(gè)非常重要的細(xì)胞群。由于血流紊亂、oxLDL和促炎細(xì)胞因子等多種因素，內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法維持體內(nèi)平衡，從而導(dǎo)致其功能障礙。因此，這些細(xì)胞被激活，血管壁刺激包括血小板激活、白細(xì)胞粘附、血管收縮和脂質(zhì)積累在內(nèi)的過(guò)程。

多項(xiàng)研究已經(jīng)證明干細(xì)胞在減少內(nèi)皮細(xì)胞炎癥方面的功效，從而緩解動(dòng)脈粥樣硬化。具體來(lái)說(shuō)，旁分泌產(chǎn)物，例如細(xì)胞外囊泡，在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。例如，高葡萄糖條件會(huì)損害人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVEC) 的功能，例如遷移和管破裂。MSC的條件培養(yǎng)基可以顯著改善這些過(guò)程。
間充質(zhì)干細(xì)胞與心肌梗塞和缺血性心臟病

缺血性心臟病（IHD）是一種以心肌細(xì)胞氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足為特征的臨床綜合征。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是IHD的主要原因，它通過(guò)供應(yīng)心肌的心外膜動(dòng)脈管腔變窄而導(dǎo)致缺血。長(zhǎng)期以來(lái)，缺血性心臟病一直是全球主要死亡原因，其在公共衛(wèi)生中的重要性不斷增強(qiáng)。缺血性心臟病引起的死亡大致可分為心源性猝死和急性心肌梗死（AMI）引起的死亡。由于AMI后許多患者的心肌細(xì)胞遭到破壞，導(dǎo)致LVEF降低并導(dǎo)致缺血性心力衰竭的發(fā)生。

需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管目前PCI（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療）等再灌注療法的應(yīng)用具有廣泛的可能性，但MI急性期LVEF降低仍然是不良結(jié)局的最關(guān)鍵的獨(dú)立預(yù)后因素。由于心肌細(xì)胞的再生能力有限，研究人員正在仔細(xì)研究干細(xì)胞的潛在用途及其在心肌缺血治療中的再生和抗炎特性。

間充質(zhì)干細(xì)胞在心肌梗死后心肌再生中的作用多年來(lái)一直是研究和討論的主題。潛在的修復(fù)機(jī)制包括刺激血管生成、影響微環(huán)境以促進(jìn)心臟組織修復(fù)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少炎癥和減少疤痕組織以潛在地增強(qiáng)心肌梗死后心臟的功能恢復(fù)。

臨床前研究已經(jīng)證明，通過(guò)調(diào)節(jié)各種途徑和細(xì)胞過(guò)程，使用干細(xì)胞治療缺血和梗塞具有重要的潛在益處。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的旁分泌因子在誘導(dǎo)有益效果方面發(fā)揮著重要作用。例如，MSC條件培養(yǎng)基可以通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶的活性并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑來(lái)影響心臟成纖維細(xì)胞的功能，從而影響細(xì)胞外基質(zhì)重塑。

在一項(xiàng)研究中，Zhang及其同事報(bào)告說(shuō)，lncRNA Mir9-3hg在源自BM-MSC的外泌體中大量表達(dá)。它可以結(jié)合并抑制PUM2，從而抑制心肌細(xì)胞的鐵死亡（圖1）。在MSC衍生的外泌體中檢測(cè)到的其他對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生有益作用的分子包括miR-23a-3p、miR-214、miR-205和HAD2-AS1。

干細(xì)胞也在臨床環(huán)境中進(jìn)行了研究（表2）。干細(xì)胞移植可以是自體的或同種異體的。

在2004-2005年進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中，德國(guó)研究人員在成功再灌注治療和支架植入后3-7天，向研究組的101名個(gè)體靜脈注射自體BM-MSC。四個(gè)月后，觀察到研究組的LVEF顯著高于安慰劑組。初始LVEF最低的個(gè)體左心室收縮力的改善最為顯著。

CHART-1是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)性、規(guī)模最大的臨床試驗(yàn)之一，調(diào)查心臟生成干細(xì)胞的安全性和有效性。一百二十名患者接受了基于細(xì)胞的治療，一百五十一名患者屬于假手術(shù)隊(duì)列。主要終點(diǎn)是多個(gè)函子綜合指標(biāo)的改善，包括死亡率、心力衰竭惡化和六分鐘步行測(cè)試結(jié)果。總體人群未達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，在LVEDV為200-370mL的患者亞組中觀察到更好的結(jié)果。重要的是，在晚期左心室擴(kuò)大的患者隊(duì)列中，觀察到生活質(zhì)量顯著改善。此外，最近的臨床試驗(yàn)并未證明AD-MSCs治療MI后患者能夠取得先前預(yù)期的改善。

2017年發(fā)表的一項(xiàng)靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療心臟病的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低的患者被隨機(jī)分為兩組，每組n=15：靜脈輸注同種異體UC-MSCs (1×106細(xì)胞/kg)或安慰劑。UC-MSCs治療的患者未出現(xiàn)與細(xì)胞注射相關(guān)的不良事件。

在隨訪的第3、6和12個(gè)月時(shí)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和心臟MRI評(píng)估，只有經(jīng)UC-MSCs治療組顯示出左心室射血分?jǐn)?shù)的顯著改善。兩組間超聲心動(dòng)圖左心室射血分?jǐn)?shù)從基線到第12個(gè)月的變化差異顯著。

結(jié)果表明心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低的患者靜脈輸注UC-MSC是安全的，且可觀察到接受UC-MSCs治療的患者在左心室功能、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的改善。

在另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究了WJ-MSC在MI后患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用。五十八名患者接受了細(xì)胞治療。重要的是，同種異體細(xì)胞治療促進(jìn)了心臟功能并減少了梗塞面積。此外，WJ-MSC影響LVEDV和LVESV，從而防止心臟重塑。重要的是，兩個(gè)隊(duì)列在主要不良心臟事件方面沒(méi)有差異。

干細(xì)胞和擴(kuò)張型心肌病

擴(kuò)張型心肌病的特點(diǎn)是在沒(méi)有CAD跡象的情況下出現(xiàn)心室擴(kuò)張或收縮功能障礙，從而導(dǎo)致心力衰竭或患者死亡。當(dāng)前的治療策略并不總能提供所需的療效。干細(xì)胞為多種心臟病的組織再生開(kāi)辟了非凡的新途徑。由于其分化特性，間充質(zhì)干細(xì)胞可能在擴(kuò)張型心肌病中發(fā)揮治療作用。臨床前觀察表明它們?cè)谥委熜呐K纖維化中的作用。

心臟纖維化是由上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和肌成纖維細(xì)胞活性引起的，參與DCM 的發(fā)病機(jī)制。重要的是，這個(gè)過(guò)程與心源性猝死的發(fā)生有關(guān)。干細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗纖維化特性，可用于治療DCM。張等人的一項(xiàng)研究。證明UC-MSC治療可減少DCM大鼠模型的心臟纖維化。從機(jī)制上講，干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)可以抑制TGF-β1、III 型膠原和p-ERK1/2的表達(dá)。

如何提高干細(xì)胞在心臟病中的活性？

干細(xì)胞療法是治療心血管疾病的一個(gè)有前途的概念，但移植細(xì)胞的存活率低可能與其療效降低有關(guān)。然而，干細(xì)胞的活性和活力或其向心肌細(xì)胞的分化可以通過(guò)用天然和藥物制劑進(jìn)行預(yù)處理以及基因轉(zhuǎn)染來(lái)增強(qiáng)，以增加干細(xì)胞治療的益處。此外，當(dāng)心力衰竭患者表現(xiàn)出功能改變的細(xì)胞時(shí)，對(duì)其環(huán)境的刺激或改變可以進(jìn)一步增強(qiáng)其活性。

已經(jīng)研究了用經(jīng)典藥物預(yù)處理MSC的影響：這包括廣泛用于降低膽固醇濃度的他汀類藥物。已發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀刺激干細(xì)胞可促進(jìn)促血管生成機(jī)制。此外，預(yù)處理與動(dòng)物MI模型中CXC趨化因子受體4 (CXCR4) 的上調(diào)和干細(xì)胞心臟歸巢的改善以及療效的提高、炎癥和纖維化的減少有關(guān)。阿托伐他汀可以通過(guò)改變外泌體的負(fù)載來(lái)調(diào)節(jié)MSC的分泌組。具體來(lái)說(shuō)，正如Huang和合作者所證明的那樣，阿托伐他汀增強(qiáng)了干細(xì)胞來(lái)源的外泌體中l(wèi)ncRNA H19的分泌，這可能是預(yù)處理干細(xì)胞的有益活性的原因。

多項(xiàng)研究已證明H19對(duì)各種心臟疾病模型中的心臟功能具有有益影響。在另一份報(bào)告中，阿托伐他汀刺激顯著下調(diào)了外泌體中的6個(gè)miRNA分子并上調(diào)了3個(gè)miRNA。上調(diào)的miR-139-3p可以刺激巨噬細(xì)胞向M2抗炎表型極化，從而改善其在MI模型中的效果（圖2）。這些有希望的臨床前研究結(jié)果為臨床試驗(yàn)鋪平了道路；楊等人比較了阿托伐他汀強(qiáng)化治療聯(lián)合單核細(xì)胞移植的療效。與接受強(qiáng)效阿托伐他汀治療的組相比，聯(lián)合治療組獲得了顯著更高的LVEF值，表明這些方法之間存在重要的協(xié)同作用。

相反，他汀類藥物還可能通過(guò)降低iPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞的活力和代謝活性來(lái)對(duì)其功能產(chǎn)生負(fù)面影響。用各種其他藥物預(yù)處理MSC與提高療效相關(guān)。總體而言，用多種各自的試劑和基因?qū)Ω杉?xì)胞進(jìn)行預(yù)處理或轉(zhuǎn)染與改善CVD治療的療效有關(guān)。圖3，表3）。

結(jié)論和未來(lái)展望

總而言之，干細(xì)胞和外泌體療法代表了MI后心肌病或HF患者令人興奮的治療策略，可誘導(dǎo)心臟組織再生并改善器官功能。多項(xiàng)研究表明，在CVD中加入MSC和iPSC衍生的心肌細(xì)胞以及干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡進(jìn)行治療可產(chǎn)生有益的結(jié)果。其中一些細(xì)胞已經(jīng)過(guò)臨床檢查，但臨床試驗(yàn)表明這些療法的功效較為有限。可以考慮幾個(gè)因素來(lái)改善臨床試驗(yàn)的結(jié)果，例如包括同質(zhì)研究組、施用具有不同生物活性的MSC以及遞送方法。

此外，可以通過(guò)改善干細(xì)胞的存活、植入、心臟歸巢和促血管生成能力以及刺激心肌細(xì)胞分化來(lái)增強(qiáng)干細(xì)胞的有效性。這些過(guò)程可以通過(guò)調(diào)節(jié)循環(huán)脂肪因子、用天然或藥物制劑預(yù)處理干細(xì)胞以及基因轉(zhuǎn)染來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些修飾可能會(huì)顯著改變MSC的表達(dá)譜和分泌組，從而影響其免疫調(diào)節(jié)和再生特性。未來(lái)的研究需要調(diào)查干細(xì)胞誘導(dǎo)的有益機(jī)制以及如何改善其心臟保護(hù)和再生特性。

參考資料：Bakinowska E, Kie?bowski K, Boboryko D, et al. The Role of Stem Cells in the Treatment of Cardiovascular Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2024 Mar;25(7):3901. DOI: 10.3390/ijms25073901. PMID: 38612710; PMCID: PMC11011548.

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