近日，發(fā)表在SAGE Open Medical Case Reports的一例臨床研究，在這項(xiàng)臨床研究中描述了對(duì)9名馬來(lái)西亞患者進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和耐受性的1年隨訪。

9名馬拉西亞患者接受干細(xì)胞治療，隨訪表示均有積極反應(yīng)，沒有任何副作用

對(duì)患者的副作用進(jìn)行了評(píng)估，并在治療前后進(jìn)行了肝功能測(cè)試。通過(guò)隨訪評(píng)估評(píng)估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的有效性和安全性。所有9名患者對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法均有積極反應(yīng)，沒有任何副作用。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，肝功能測(cè)試結(jié)果顯著改善，血液學(xué)參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物穩(wěn)定。本研究的結(jié)論是，馬來(lái)西亞患者對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法的耐受性良好。

介紹

有證據(jù)表明，使用再生療法 (RT) 治療慢性病是一種很有前途的方法，該療法涉及更換或再生無(wú)功能或受損的組織。再生醫(yī)學(xué)有幾種方法，包括干細(xì)胞療法和富血小板血漿。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 得到了廣泛的研究和應(yīng)用，因?yàn)樗鼈円子趶墓撬琛⒅窘M織、滑膜和臍帶等各種組織來(lái)源中提取。

間充質(zhì)干細(xì)胞以其獨(dú)特的特性而聞名，例如它們能夠分化成不同的細(xì)胞類型以及它們的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。這種多功能性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為組織修復(fù)和再生的有吸引力的選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞已被探索作為多種急性和慢性疾病的潛在治療方法。在馬來(lái)西亞，再生醫(yī)學(xué)療法正在迅速而持續(xù)地發(fā)展，各種臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及腫瘤學(xué)、骨科和抗衰老等廣泛領(lǐng)域。

案例描述

我們根據(jù)CARE（基于共識(shí)的臨床病例報(bào)告）清單介紹了臨床病例系列，描述了馬來(lái)西亞9名患者的真實(shí)結(jié)果和耐受性，他們接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。本研究旨在強(qiáng)調(diào)該案例中用作治療選擇的間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性記錄，深入了解該方法的潛在益處和局限性，并支持開發(fā)這種創(chuàng)新療法的未來(lái)實(shí)驗(yàn)方案。

本病例系列包括9名年齡跨度較大的患者，年齡從37歲到81歲不等，其中5名男性和4名女性。這些患者接受了UC-MSC治療，以治療一系列健康問(wèn)題，包括糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、慢性腎病、勃起功能障礙、抗衰老、中風(fēng)和心血管疾病。

研究人員會(huì)審查受試者的當(dāng)前健康狀況，確保他們沒有表現(xiàn)出任何MSC輸注禁忌癥。根據(jù)主治醫(yī)生的書面處方，在間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前階段，研究人員會(huì)注射350毫升生理鹽水和50毫升Myers10雞尾酒，持續(xù)1小時(shí)。輸注后，研究人員會(huì)實(shí)施嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)過(guò)程，以在患者離開日托中心之前檢測(cè)和處理任何潛在的急性過(guò)敏反應(yīng)。

研究人員建議患者及時(shí)向研究中心通報(bào)任何新癥狀，例如發(fā)燒、嘔吐、失眠、注射部位發(fā)紅或疼痛、皮疹或呼吸急促。手術(shù)后，研究人員會(huì)在輸注后2周安排隨訪，主要進(jìn)行徹底的身體檢查。此外，研究人員會(huì)在30天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，以客觀評(píng)估血液參數(shù)，確保全面審查臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）療法的耐受性和潛在影響。

案例系列

病例1：第一例患者是一名81歲的女性患者，有心血管疾病和高血壓病史，前來(lái)接受檢查。患者的生命體征包括血壓 (BP) 讀數(shù)為120/67mmHg，脈搏率 (PR) 為128/min。鑒于患者先前患有心血管疾病，對(duì)患者進(jìn)行了徹底的身體檢查和血液檢查，隨后接受了UC-MSCs治療。實(shí)施了持續(xù)監(jiān)測(cè)，隨后進(jìn)行了血液分析，以評(píng)估所施用的UC-MSCs的安全性。

案例2：一名70歲男性，之前被診斷患有糖尿病，計(jì)劃接受UC-MSC治療。患者的生命體征顯示血壓為127/85mmHg，心率70/min，血氧飽和度SpO2為99%。此外，他的空腹血糖水平記錄為7.5mmol/L。隨訪期間的常規(guī)血液分析表明沒有安全問(wèn)題，患者報(bào)告稱接受UC-MSC治療后健康狀況有所改善。

案例3：一名73歲女性，有中風(fēng)病史，計(jì)劃接受UC-MSC治療。生命體征評(píng)估顯示血壓為134/82mmHg，心率84/分鐘，SpO2為96%。術(shù)前進(jìn)行了血液分析，以評(píng)估干細(xì)胞治療的安全性。術(shù)后，患者在后續(xù)隨訪中沒有報(bào)告任何安全問(wèn)題，運(yùn)動(dòng)技能和認(rèn)知功能均有顯著改善。

案例4：一名63歲女性尋求UC-MSC治療以抗衰老。生命體征評(píng)估顯示血壓為125/80mmHg，心率72次/分鐘。進(jìn)行了基線血液分析，以建立安全參考點(diǎn)，與UC-MSC給藥后進(jìn)行比較。患者報(bào)告治療后沒有安全問(wèn)題。

案例5：一名50歲男性患者，之前被診斷患有勃起功能障礙，生命體征顯示血壓為150/84mmHg，心率89次/分鐘，SpO2為95%。治療后，患者報(bào)告勃起功能和整體性健康得到增強(qiáng)。后續(xù)隨訪顯示UC-MSC治療沒有安全性問(wèn)題。

案例6：一名59歲女性，之前被診斷患有骨質(zhì)疏松癥，計(jì)劃接受UC-MSC治療。她的生命體征顯示血壓為127/74mmHg，心率54次/分鐘，SpO2為98%。治療后患者結(jié)果顯示骨密度增加。后續(xù)隨訪證實(shí)UC-MSC治療不存在安全問(wèn)題。

案例7：一名53歲男性，被診斷患有慢性腎臟病，生命體征顯示血壓為 120/85mmHg，心率82次/分鐘，SpO2為98%。治療前和治療后進(jìn)行了血液分析。結(jié)果表明腎功能有所改善，后續(xù)隨訪未發(fā)現(xiàn)與UC-MSC治療相關(guān)的安全性問(wèn)題。

案例8：一名44歲男性被診斷患有勃起功能障礙，生命體征顯示血壓為 112/74mmHg，心率69次/分鐘，SpO2為97%。治療后結(jié)果顯示勃起功能和整體性健康得到增強(qiáng)。后續(xù)檢查證實(shí)UC-MSC治療不存在安全性問(wèn)題。

案例9：一名37歲女性因潛在健康問(wèn)題計(jì)劃接受干細(xì)胞治療以對(duì)抗衰老。患者生命體征顯示血壓為101/71mmHg，心率78次/分鐘，SpO2為97%。患者報(bào)告治療后沒有疼痛。后續(xù)隨訪顯示UC-MSC治療沒有安全性問(wèn)題。

結(jié)果、安全性和耐受性測(cè)量

由于本研究旨在報(bào)告UC-MSCs的健康和再生作用，因此本研究重點(diǎn)關(guān)注耐受性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及患者報(bào)告的因素。

由于肝酶是肝功能的常見指標(biāo)，因此使用肝酶（例如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、堿性磷酸酶 (ALP) 和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (GGT)）來(lái)評(píng)估肝功能。

MSC輸注前的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試包括血液學(xué)小組（全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)）、葡萄糖和脂質(zhì)譜、肝功能譜、腎功能譜（包括電解質(zhì)）、腫瘤標(biāo)志物、肝炎篩查和所有患者的尿液分析。輸注干細(xì)胞后，上述實(shí)驗(yàn)室測(cè)試在30天后進(jìn)行。根據(jù)身體評(píng)估、患者報(bào)告的癥狀和輸注后血液測(cè)試來(lái)評(píng)估UC-MSCs的耐受性，以將結(jié)果與輸注前狀態(tài)進(jìn)行比較。

在這些病例中，治療后觀察到了明顯的改善。這些集體結(jié)果表明UC-MSC療法對(duì)各種疾病都有潛在的療效和多功能性，盡管需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)確認(rèn)和建立標(biāo)準(zhǔn)化方案。

使用SPSS版本26（IBM SPSS，美國(guó)伊利諾伊州芝加哥）分析了本研究實(shí)驗(yàn)方案的結(jié)果。這項(xiàng)臨床案例研究涉及9名不同的個(gè)體，平均年齡為58.8歲（SD=4.8歲），其中包括5名女性和4名男性，他們?cè)?020 年至2022年期間接受了MSC治療（表1）。所有九名患者均能很好地耐受輸液，生命體征在整個(gè)監(jiān)測(cè)期間保持穩(wěn)定。在輸液前、輸液期間以及離開日托中心后進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。表1總結(jié)了受試者的特征。

案例編號(hào)	性別	年齡	MSC劑量*（百萬(wàn)）	體重（公斤）
案例1	女性	81	50	55
案例2	男性	70	100	85
案例3	女性	73	50	52
案例4	女性	63	50	57
案例5	男性	50	100	100
案例6	男性	59	50	56
案例7	男性	53	50	61
案例8	男性	44	50	63
案例9	女性	37	50	55

*UC-MSC治療劑量是根據(jù)患者的體重和病情的嚴(yán)重程度決定的。

對(duì)所有9名患者進(jìn)行了基線（輸注前）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。評(píng)估了基本血液學(xué)特征，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積 (HCT)、平均紅細(xì)胞體積 (MCV) 和血小板計(jì)數(shù)。

血紅蛋白水平?jīng)]有顯著變化，MSC輸注前平均為14.4g/dL，MSC治療后為14.2g/dL。所有患者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均保持在正常范圍內(nèi)，在基線和MSC治療后之間沒有顯著變化。參數(shù)如表2所示。

作為耐受性評(píng)估的一部分，我們還監(jiān)測(cè)了患者血清白蛋白與球蛋白比率（A/G比率）作為炎癥標(biāo)志物。文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了A/G比率與各種情況下的炎癥過(guò)程之間的關(guān)聯(lián)。所有患者的A/G比率在基線（平均值=1.7）和MSC治療后（平均值=1.7）評(píng)估中均保持相似，這表明患者的炎癥活動(dòng)沒有顯著增加（p=0.68）。

在基線和MSC治療后還對(duì)患者的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。在基線時(shí)，平均癌胚抗原 (CEA)、甲胎蛋白 (AFP) 和碳水化合物抗原19-9 (CA19-9) 在正常范圍內(nèi)；MSC治療后評(píng)估顯示這些腫瘤標(biāo)志物沒有顯著變化（p=0.89）。在對(duì)接受COVID-19治療的患者的華通氏膠MSCs進(jìn)行1年隨訪的研究中也觀察到了類似的發(fā)現(xiàn)。

參數(shù)（單位）	正常范圍	基線	MSC治療后	p值*
白細(xì)胞（WBC）（×109/L）	4–11	6.0（4.6-7.3）	5.5（4.7-6.3）	0.31
血紅蛋白（克/分升）	11.5–16.5	14.4（13.2-15.6）	14.2（13.2-15.3）	0.61
造血細(xì)胞比容 (%)	37–47	42.6（39.1-46.2）	42.8（39.0-46.5）	0.73
MCV（fL）	76–96	90.0（88.5-91.5）	90.6（88.7-92.5）	0.73
血小板（×109/L）	150–400	244.2（204.9-283.6）	240.7（200.1-281.2）	0.48
嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)	1%–6%	2.9（1.7-4.0）	3.9（3.2-4.6）	0.08
A/G比率	0.9–1.8	1.7（1.5-1.8）	1.7（1.5-1.8）	0.68
總膽固醇（mmol/L）	<5.2	6.3（4.9-7.7）	6.1（4.7-7.5）	0.81
肌酐（μmol/L）	44–80	79.0（58.2-99.8）	69.8（54.4-85.6）	0.05
ALP (上/下)	35–104	84.8（67.5-102.0）	72.3（61.3-83.4）	0.12
AST（上/下）	<32	26.8（17.5-36.1）	21.3（17.7-25.0）	0.16
ALT (升高/降低)	<33	35.3（18.0-52.7）	23.0（17.5-28.5）	0.04
GGT（單位/升）	<40	87.2（1.0-173.5）	40.6（12.4-68.7）	0.01
癌胚抗原 (納克/毫升)	<5	2.5（1.1-3.8）	2.6（1.8-3.4）	0.73
甲胎蛋白（國(guó)際單位/毫升）	<15	2.3（1.3-3.2）	2.2（1.2-3.1）	0.37
CA19-9（單位/毫升）	<37	12.8（5.3-20.3）	12.2（6.1-18.3）	0.89

AFP：甲胎蛋白；ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CA19-9：碳水化合物抗原 19-9；CEA：癌胚抗原；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；HCT：紅細(xì)胞比容；MCV：平均紅細(xì)胞體積；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞。

6例患者（病例1、2、6、7、8和9）在輸注前接受了實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)肝酶讀數(shù)有一個(gè)或多個(gè)升高，其肝功能指標(biāo)及其超出正常范圍的情況見表3。這6例患者均接受了乙肝表面抗原和抗HCV抗體檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。所有患者均未出現(xiàn)發(fā)熱等急性感染癥狀，體檢時(shí)也未發(fā)現(xiàn)慢性肝病體征。

參數(shù)（單位）	普通范圍	基線（n=6）	MSC后 (n=6)
ALP (上/下)	35–104
?案例1		88	89
?案例2		87	80
?案例6		125	87
?案例7		85	75
?案例8		60	45
?案例9		114	61
AST（上/下）	<32
?案例1		12	15
?案例2		37	30
?案例6		53	21
?案例7		20	18
?案例8		27	23
?案例9		19	18
ALT (升高/降低)	<33
?案例1		19	12
?案例2		36	37
?案例6		91	28
?案例7		26	24
?案例8		44	21
?案例9		20	16
GGT（單位/升）	<40
?案例1		85	44
?案例2		44	29
?案例6		379	134
?案例7		65	42
?案例8		88	34
?案例9		25	14

ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞。

討論

本臨床病例系列提供了有關(guān)接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的結(jié)果和耐受性的支持信息。使用臍帶間充質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞療法已被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COVID-19和2型糖尿病。結(jié)果表明，這種治療方案既安全又實(shí)用。

根據(jù)本研究的主要目標(biāo)，我們?cè)u(píng)估了耐受性，認(rèn)為不會(huì)引起炎癥、超敏反應(yīng)和腫瘤標(biāo)志物活性增加。為了衡量這一目標(biāo)，A/G比率被評(píng)估為炎癥的替代實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，嗜酸性粒細(xì)胞分化計(jì)數(shù)被評(píng)估為超敏反應(yīng)的標(biāo)志物。對(duì)基線和MSC后值的比較表明，炎癥標(biāo)志物（A/G比率）和超敏反應(yīng)（嗜酸性粒細(xì)胞分化計(jì)數(shù)）在基線和MSC治療后之間沒有顯著變化。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有通過(guò)多種機(jī)制減輕炎癥的能力。患者未報(bào)告任何發(fā)燒、嘔吐、失眠、皮疹或腫脹等癥狀。這些發(fā)現(xiàn)表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法不會(huì)導(dǎo)致炎癥活動(dòng)增加或超敏反應(yīng)。還評(píng)估了其他可用參數(shù)，例如血液學(xué)特征和腫瘤標(biāo)志物；這些也沒有顯示出任何顯著變化，表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在評(píng)估期間沒有發(fā)生意外作用。同樣，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性已在多項(xiàng)臨床研究中得到充分證明。

結(jié)論

根據(jù)本研究的結(jié)果，可以得出結(jié)論，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在馬來(lái)西亞患者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，在監(jiān)測(cè)期間炎癥、超敏反應(yīng)或腫瘤標(biāo)志物活動(dòng)沒有顯著增加。本研究的結(jié)果支持臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性；然而，目前的調(diào)查建議對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評(píng)估其在改善肝功能方面的功效。

參考資料：Yusof B, Kamal I, Lee KM, et al. A case series on safety and tolerability of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on patients in Malaysia. SAGE Open Medical Case Reports. 2024;12. doi:10.1177/2050313X241249622

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