背景：對(duì)于膝骨關(guān)節(jié)炎 (KOA)，通過(guò)向膝關(guān)節(jié)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)、脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞?(UC-MSC) 等治療方法，已顯示出緩解癥狀的良好前景。然而，哪種類型的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有最佳治療效果仍不確定。

三種間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療膝骨關(guān)節(jié)炎，哪種細(xì)胞和類型更有效？

為此，廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)醫(yī)院研究人員系統(tǒng)地搜索了PubMed、OVID、Web of Science和 Cochrane Library，檢索日期截至2024年1月1日。

研究評(píng)估了五個(gè)終點(diǎn)：疼痛的視覺(jué)模擬評(píng)分 (VAS)、運(yùn)動(dòng)范圍 (ROM)、全器官磁共振成像評(píng)分 (WORMS)、西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 和不良事件 (AD)。使用Stata16.0進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)薈萃分析和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。該文獻(xiàn)發(fā)表在期刊雜志“Journal of Orthopaedic Surgery and Research”上。

旨在以全面評(píng)估各種來(lái)源和類型的間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性，并確定最佳策略。

結(jié)果

文獻(xiàn)選擇：通過(guò)對(duì)4個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)文獻(xiàn)中引用的另外18項(xiàng)研究進(jìn)行全面搜索，我們最初共確定了2397項(xiàng)研究。隨后，根據(jù)預(yù)先定義的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選了標(biāo)題和摘要，排除了1983項(xiàng)研究。此外，還刪除了146項(xiàng)重復(fù)研究。這一過(guò)程留下了268項(xiàng)試驗(yàn)供進(jìn)一步考慮。在審查了這些試驗(yàn)的全文后，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)又排除了131項(xiàng)研究。最終，涉及585名患者的15項(xiàng)研究符合薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)（圖1）。

納入試驗(yàn)的特征：表2總結(jié)了納入試驗(yàn)的特征以及干預(yù)類型?。所有納入的研究表明基線特征無(wú)顯著差異。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 涉及585名Kellgren-Lawrence分級(jí)為I至IV的患者。其中294名患者接受了關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs，而261名患者接受了傳統(tǒng)藥物治療，主要是HA。隨訪時(shí)間為6至48個(gè)月不等，大多數(shù)在6至12個(gè)月范圍內(nèi)。

VAS：疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分；ROM：運(yùn)動(dòng)范圍；WORMS：全器官磁共振成像評(píng)分；WOMAC：西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)；ADs：不良事件

十五項(xiàng)研究中，九項(xiàng)使用自體MSC，其余使用同種異體MSC。其中六項(xiàng)使用來(lái)自脂肪組織的MSC，八項(xiàng)使用來(lái)自骨髓的MSC，一項(xiàng)使用來(lái)自臍帶的MSC。在所有研究中，治療組的細(xì)胞移植僅涉及關(guān)節(jié)內(nèi)注射。移植的MSC劑量因研究而異，移植頻率從1次到4次不等，大多數(shù)研究采用單次治療。

表3概述了納入研究中使用的MSC移植方案的一般特征。評(píng)估的臨床結(jié)果包括ROM、VAS評(píng)分、WOMAC、WORMS和AD。

標(biāo)準(zhǔn)薈萃分析

疼痛VAS評(píng)分

十項(xiàng)研究（共319例）報(bào)告了VAS評(píng)分。分析顯示研究之間存在高度統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。根據(jù)隨訪時(shí)間（6、12、16和48個(gè)月）進(jìn)行了亞組分析，其中一個(gè)亞組的I2超過(guò)50%，因此需要采用隨機(jī)效應(yīng)模型。薈萃分析表明，與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的VAS評(píng)分顯著降低（圖3a）。

aVAS評(píng)分；b膝關(guān)節(jié)ROM；c WORMS評(píng)分；d WOMAC；e不良事件

涉及121名患者的三項(xiàng)研究報(bào)告了膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度。I2為0.0%，異質(zhì)性 p=0.669，表明異質(zhì)性較低，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，MSCs移植治療組的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度顯著改善（圖3b）。

有三項(xiàng)研究報(bào)告了WORMS，研究對(duì)象為100名患者。納入研究之間的異質(zhì)性較低，因此需要采用固定效應(yīng)模型。然而，MSCs移植治療組和對(duì)照組之間的WORMS無(wú)顯著差異（圖3c）。

11項(xiàng)研究（共301例）報(bào)告了WOMAC總分。分析顯示研究間統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性較高。根據(jù)隨訪時(shí)間（6、12和48個(gè)月）進(jìn)行亞組分析，三分之二的亞組中I2顯著性大于50%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明 MSCs移植治療組的WOMAC總分高于對(duì)照組（圖3d）。

涉及254名患者的8項(xiàng)研究描述了治療和隨訪期間的不良事件。沒(méi)有一項(xiàng)研究報(bào)告了具有永久性影響的嚴(yán)重并發(fā)癥，例如腫瘤、異常組織增生或免疫反應(yīng)。

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括輕微不適、瘀傷、發(fā)燒和頭痛，這些癥狀會(huì)自行緩解或通過(guò)對(duì)癥治療得到緩解。薈萃分析顯示，納入研究之間的異質(zhì)性較低，因此需要使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對(duì)照組相比，MSCs移植治療的不良事件發(fā)生率更高（圖3e）。其余研究未報(bào)告任何不良事件或副作用。

網(wǎng)絡(luò)薈萃分析

網(wǎng)絡(luò)圖

我們針對(duì)這五種結(jié)果生成了五個(gè)網(wǎng)絡(luò)圖，每個(gè)圖代表不同的MSCs來(lái)源。圖4a-e顯示了這些比較的匯總網(wǎng)絡(luò)圖 。

亞組網(wǎng)絡(luò)圖：aVAS評(píng)分；b膝關(guān)節(jié)ROM；cWORMS評(píng)分；dWOMAC；e不良事件。Auto：自體間充質(zhì)干細(xì)胞，Allo：同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞，Con：對(duì)照組

疼痛VAS評(píng)分

該網(wǎng)絡(luò)分析了10組成對(duì)比較。NMA顯示，與傳統(tǒng)療法相比，自體MSCs療法和異體MSCs療法的VAS評(píng)分均顯著降低。然而，自體MSCs療法和異體MSCs療法之間沒(méi)有顯著差異（圖5a）。自體MSCs療法的VAS評(píng)分最低（SUCRA86.1%），其次是異體MSCs療法（SUCRA63.8%）。（圖5f）

ae森林圖代表直接和間接比較；fj不同結(jié)果的累積排序曲線下表面。從左到右分別為VAS評(píng)分、膝關(guān)節(jié) ROM、WORMS評(píng)分、WOMAC和不良事件

運(yùn)動(dòng)范圍 (ROM)

該網(wǎng)絡(luò)評(píng)估了三項(xiàng)研究，其中一項(xiàng)是三組研究。NMA顯示，與傳統(tǒng)療法相比，自體MSCs療法改善了膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度。然而，同種異體MSCs療法與傳統(tǒng)療法之間以及自體MSCs療法與同種異體MSCs療法之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差異（圖5b）。自體MSCs療法最有可能成為改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度的最佳選擇（SUCRA81.7%），其次是同種異體MSCs療法（SUCRA 40.2%）和傳統(tǒng)療法（圖5g）。

全器官磁共振成像評(píng)分 (WORMS)

該網(wǎng)絡(luò)納入了三篇評(píng)估膝關(guān)節(jié)WORMS的文章。與標(biāo)準(zhǔn)薈萃分析結(jié)果類似，在網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中未觀察到WORMS評(píng)分的顯著差異。根據(jù)SUCRA等級(jí)，自體MSCs治療理論上是陽(yáng)性WORMS評(píng)分的最佳策略（SUCRA54.6%），其次是異體MSCs治療（SUCRA53.3%），傳統(tǒng)治療的結(jié)果最低（SUCRA42.1%）。（圖5c和h）

西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)

WOMAC網(wǎng)絡(luò)納入了11篇文章。與WORMS網(wǎng)絡(luò)結(jié)果類似，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn) WOMAC結(jié)果無(wú)顯著差異。根據(jù)SUCRA等級(jí)，傳統(tǒng)療法是WOMAC評(píng)分陽(yáng)性患者最有效的治療策略（SUCRA94.1%），其次是自體MSCs療法（SUCRA28.2%）和異體MSCs療法（SUCRA 27.7%）。（圖5d和i）

不良事件（AD）

八項(xiàng)研究評(píng)估了該網(wǎng)絡(luò)中的不良反應(yīng)。與傳統(tǒng)療法相比，自體MSCs療法和異體MSCs療法均與不良事件增加有關(guān)。自體和異體MSCs療法之間沒(méi)有顯著差異。根據(jù)SUCRA值，傳統(tǒng)療法是避免不良事件的最佳選擇（SUCRA99.1%），其次是自體MSCs療法（SUCRA 28.9%）和異體MSCs療法（SUCRA 22.0%），這可能是最不受歡迎的策略（圖5e和j）。

不同類型的間充質(zhì)干細(xì)胞之間的比較

網(wǎng)絡(luò)圖：我們?yōu)槊總€(gè)結(jié)果生成了五個(gè)網(wǎng)絡(luò)圖，每個(gè)圖代表不同類型的MSC。圖6a–e顯示了這些比較的總結(jié)網(wǎng)絡(luò)圖。

亞組網(wǎng)絡(luò)圖：aVAS評(píng)分；b膝關(guān)節(jié) ROM；cWORMS評(píng)分；dWOMAC；e不良事件。

疼痛VAS評(píng)分

在該網(wǎng)絡(luò)中分析了五次成對(duì)比較。NMA表明，與UC-MSC療法相比，AD-MSC療法和BM-MSC療法的VAS評(píng)分顯著下降。根據(jù)SUCRA等級(jí)，BM-MSC療法是最有效的策略 (SUCRA83.9%)，其次是AD-MSC療法 (SUCRA62.1%)、HA療法 (SUCRA52.0%)，UC-MSC療法 (SUCRA1.9%) 是最不受歡迎的選擇（圖7a和f）。

ae森林圖代表直接和間接比較；fj不同結(jié)果的累積排序曲線下表面。從左到右分別為VAS評(píng)分、膝關(guān)節(jié) ROM、WORMS評(píng)分、WOMAC和不良事件

運(yùn)動(dòng)范圍 (ROM)

該網(wǎng)絡(luò)評(píng)估了三項(xiàng)研究，包括一項(xiàng)三組研究。NMA顯示，與HA療法相比，BM-MSC療法改善了膝關(guān)節(jié)ROM。然而，AD-MSC療法和HA療法之間沒(méi)有顯著差異，AD-MSC療法和BM-MSC療法之間也沒(méi)有顯著差異（圖7b）。就SUCRA排名概率而言，BM-MSC療法可能是改善膝關(guān)節(jié)ROM的最佳選擇（SUCRA78.0%），其次是HA療法（SUCRA 41.3%）和AD-MSC療法（SUCRA30.7%）。（圖7g）

全器官磁共振成像評(píng)分 (WORMS)

該網(wǎng)絡(luò)納入了三篇關(guān)于WORMS評(píng)分的文章。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)WORMS評(píng)分無(wú)顯著差異。根據(jù)SUCRA等級(jí)，UC-MSC療法（SUCRA94.1%）是針對(duì)陽(yáng)性WORMS評(píng)分最有效的治療策略，其次是BM-MSC療法（SUCRA 28.2%）和HA療法（SUCRA27.7%）。（圖7c和h）

西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)

WOMAC網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入了6篇文章。與WORMS網(wǎng)絡(luò)結(jié)果類似，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析觀察到WOMAC結(jié)果無(wú)顯著差異。根據(jù)SUCRA等級(jí)，AD-MSC療法（SUCRA70.6%）可能是WOMAC陽(yáng)性患者最有效的選擇，其次是UC-MSC療法（SUCRA68.3%）和BM-MSC療法（SUCRA43.9%）。HA療法（SUCRA 17.2%）可能是最不有效的治療選擇。（圖7d和i）

不良事件（AD）

四項(xiàng)研究評(píng)估了該網(wǎng)絡(luò)中的不良反應(yīng)。與HA療法相比，AD-MSC療法和BM-MSC療法導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。BM-MSC療法和AD-MSC療法之間無(wú)顯著差異。SUCRA值表明，HA療法（SUCRA99.6%）是最有效的策略，其次是AD-MSC療法（SUCRA 31.3%）和BM-MSC療法（SUCRA19.1%）。（圖7e）

討論

本試驗(yàn)評(píng)估了不同來(lái)源和類型的間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎患者的安全性和有效性。我們的研究提供了間充質(zhì)干細(xì)胞移植可有效治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。具體而言，我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)：

(1) 自體BM-MSC在膝骨關(guān)節(jié)炎患者的功能改善和疼痛緩解方面表現(xiàn)出最大的改善；

(2) UC-MSC對(duì)陽(yáng)性WORMS最有效，AD-MSC對(duì)WOMAC陽(yáng)性患者最有效；

(3) 與傳統(tǒng)療法相比，自體或同種異體MSC的不良反應(yīng)更多。據(jù)我們所知，這是首次確定KOA最佳MSCs策略的研究，也是BM-MSC、AD-MSC和UC-MSC之間的初步比較。

結(jié)論

在間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎中的效果優(yōu)于傳統(tǒng)療法，尤其是增強(qiáng)功能和緩解疼痛。

此外，在比較各種干細(xì)胞類型和來(lái)源時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差異。然而，BM-MSC療法在改善VAS和ROM方面最有效，而其他類型的MSC在改善功能結(jié)果（例如WORMS和WOMAC評(píng)分）方面更有效。

對(duì)于治療相關(guān)不良事件，HA是最可取的選擇，其次是AD-MSC和BM-MSC。雖然這些不良事件通常較輕，但它們可能會(huì)對(duì)治療依從性和滿意度產(chǎn)生不利影響。

參考資料：Chen, X., Zheng, J., Yin, L. et al. Transplantation of three mesenchymal stem cells for knee osteoarthritis, which cell and type are more beneficial? a systematic review and network meta-analysis. J Orthop Surg Res 19, 366 (2024). https://doi.org/10.1186/s13018-024-04846-1

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