盡管雙相情感障礙和重度抑郁癥等情緒障礙在全球普遍存在，但其發(fā)病機(jī)制在很大程度上仍被誤解。情緒穩(wěn)定劑和抗抑郁藥雖然對(duì)某些人有用且有效，但對(duì)這些疾病患者的反應(yīng)率并不高。對(duì)這些藥物反應(yīng)不佳的原因之一是患者的異質(zhì)性，即與遺傳學(xué)、病因?qū)W和環(huán)境有關(guān)的患者特征的多樣性會(huì)影響治療。

在過(guò)去二十年里，新型誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）研究和技術(shù)使人源腦細(xì)胞成為研究人類疾病的新模型，有助于解釋患者的差異。人類iPSC技術(shù)是一種新興工具，可用于更好地了解這些疾病的分子機(jī)制，同時(shí)也是測(cè)試新型療法和現(xiàn)有藥物的平臺(tái)。

人類干細(xì)胞探索發(fā)現(xiàn)情緒障礙（雙相情感障礙-重度抑郁癥）的治療方案

本文獻(xiàn)綜述介紹了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)在雙相情感障礙和重度抑郁障礙模型中的應(yīng)用、治療這些障礙的常用藥物、過(guò)去發(fā)表的針對(duì)無(wú)應(yīng)答患者的新型患者衍生替代治療方法，以及從這些模型中獲得的新數(shù)據(jù)。

介紹

2006年，山中伸彌和他的研究生高橋和俊發(fā)現(xiàn)了如何將小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。隨后不久，研究人員又發(fā)現(xiàn)人類皮膚細(xì)胞也可以重編程為iPSCs。

隨著時(shí)間的推移，研究人員能夠?qū)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0374b6" class="has-inline-color">人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）誘導(dǎo)分化成其他細(xì)胞類型，如神經(jīng)元祖細(xì)胞（NPCs）和神經(jīng)元，為研究特定疾病（如重度抑郁障礙（MDD）或雙相情感障礙（BD））的神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制和目標(biāo)細(xì)胞類型提供了工具。

通常無(wú)法獲得的細(xì)胞，如情緒障礙患者的神經(jīng)元，現(xiàn)在可以利用源自血液和皮膚等體細(xì)胞組織的iPSC重編程技術(shù)生成。由于對(duì)情緒障礙的細(xì)胞和分子病理學(xué)缺乏了解，導(dǎo)致診斷工具效率低下，患者無(wú)法獲得現(xiàn)有的治療方案。

iPSC技術(shù)有助于探索這些疾病的分子機(jī)制和病因，并對(duì)替代治療方法進(jìn)行無(wú)創(chuàng)測(cè)試。使用源自患者的細(xì)胞作為人類疾病模型，可促進(jìn)探索替代治療方案，以治療那些對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)反應(yīng)或不能耐受的患者。對(duì)于情緒障礙而言，由于患者的多樣性和基因組學(xué)相關(guān)因素，藥物反應(yīng)性可能存在很大差異。利用源自患者的iPSC模型探索這些差異有助于闡明藥物療效，了解與用于個(gè)體化治療情緒障礙的藥物相關(guān)的細(xì)胞通路。 

本綜述探討了使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)研究雙相情感障礙和重度抑郁癥細(xì)胞病理學(xué)的歷史，以及使用常見(jiàn)藥物治療這些疾病的研究（圖1和表1、表2）。

雙相情感障礙 (BD)

雙相情感障礙（BD）是一種精神病學(xué)診斷，適用于持續(xù)出現(xiàn)情緒波動(dòng)和躁狂、躁郁和重度抑郁發(fā)作等癥狀的人。它通常被描述為一種情緒障礙，主要分為兩種類型：I型和II型。I型與較高的躁狂發(fā)作發(fā)生率相關(guān)，而II型則強(qiáng)調(diào)較高的抑郁發(fā)作可能性。

在診斷上，雙相情感障礙還有其他亞型，如物質(zhì)/藥物誘發(fā)的雙相情感障礙和周期性雙相情感障礙。躁郁癥影響著數(shù)百萬(wàn)人，約占全球人口的2%。躁郁癥被認(rèn)為會(huì)在個(gè)體發(fā)育的早期影響神經(jīng)元的正常成熟，盡管報(bào)告的平均發(fā)病年齡約為20歲。

迫切需要找到可行的雙相情感障礙診斷和治療替代方案，因?yàn)殡p相情感障礙可能導(dǎo)致比情緒波動(dòng)和抑郁發(fā)作更嚴(yán)重的健康并發(fā)癥。患有雙相情感障礙的人在青年和成年期患心血管疾病的可能性更高以及導(dǎo)致糖尿病和高血壓的慢性炎癥。雙相情感障礙還會(huì)損害認(rèn)知能力，包括記憶力、反應(yīng)時(shí)間和執(zhí)行功能。

抗精神病藥物也與雙相情感障礙患者的認(rèn)知障礙有關(guān)這些損傷會(huì)導(dǎo)致殘疾，對(duì)個(gè)人造成不利影響，影響個(gè)人生活的經(jīng)濟(jì)、家庭和社會(huì)方面。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于那些患有雙相情感障礙的人來(lái)說(shuō)，從癥狀出現(xiàn)到獲得診斷和治療方案之間的時(shí)間間隔約為五年。

躁郁癥與遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，如家族病史和童年創(chuàng)傷。躁郁癥也是遺傳率最高的精神疾病，發(fā)病率約為85%。對(duì)有躁狂癥病史的家庭進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與躁狂癥的發(fā)展有關(guān)。這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素并不是雙相情感障礙的明確生物標(biāo)志物，但卻提供了對(duì)該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制的深入了解，指出了該疾病在神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中的早期作用。躁郁癥在大腦中的表現(xiàn)似乎依賴于涉及細(xì)胞信號(hào)通路、鈣信號(hào)、炎癥反應(yīng)、組蛋白和免疫通路以及微RNA和激素通路的基因失調(diào)。

在下一節(jié)中，我們將討論雙相情感障礙的iPSC模型案例研究，并在使用以人為本的方法對(duì)情緒障礙進(jìn)行建模的更大框架下對(duì)這些研究進(jìn)行背景分析，以及這些研究如何解決雙相情感障礙治療、發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)方面的認(rèn)識(shí)差距。

01利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立雙相情感障礙模型

Chen等人的論文是利用iPSCs建立BD模型的首批研究之一。他們研究了一組確診為BD患者的iPSCs的發(fā)育途徑和細(xì)胞行為，并與健康人進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組神經(jīng)元相比，患者來(lái)源的神經(jīng)元表達(dá)了更多的膜受體和離子控制基因。這些基因的失調(diào)會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的功能和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這進(jìn)一步證明了建立模型以研究受該疾病影響的發(fā)育途徑的必要性。

隨后的一項(xiàng)研究支持了之前的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，BD患者的離子通道表達(dá)增加，患者的NPCs和神經(jīng)細(xì)胞在Wnt和GSK3信號(hào)通路中顯示出變化。

一些證據(jù)表明，炎癥信號(hào)傳遞失衡與BD之間存在聯(lián)系。BD患者患有心血管疾病、糖尿病和與免疫相關(guān)的 “代謝綜合征 “等炎癥并發(fā)癥的比例較高。

Vadodaria等人比較了一組健康人和BD患者的整個(gè)轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，BD患者iPSC衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6（IL-6）這種促炎癥細(xì)胞因子上調(diào)。隨后，BD星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)另一種促炎細(xì)胞因子–白細(xì)胞介素-1b（IL-1b）的反應(yīng)顯示了對(duì)炎癥的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，IL-6的分泌進(jìn)一步增加，直接對(duì)共培養(yǎng)神經(jīng)元的活性產(chǎn)生了負(fù)面影響。

這些研究支持這樣一種假設(shè)，即在BD患者的早期胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中，炎癥系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)會(huì)發(fā)生失調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損。這些發(fā)現(xiàn)共同凸顯了研究抗炎化合物作為BD輔助治療方法的巨大潛力。

我們的結(jié)果表明，IL-1b或TNF-a促炎刺激物增加了對(duì)照組和BD組中表達(dá)IL-6的星形膠質(zhì)細(xì)胞的百分比，而芹菜素治療可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象（圖2B和2C）。如之前觀察到的，雙相情感障礙星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)明顯高于對(duì)照組（圖2B和2C）。這些數(shù)據(jù)為探索抗炎化合物作為治療雙相情感障礙的補(bǔ)充治療方法提供了令人信服的證據(jù)。

圖2：芹菜素更有效地減弱了BD患者iPSC衍生星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

02利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞了解鋰治療雙相情感障礙的方法

鋰 (Li) 是一種常用的處方情緒穩(wěn)定劑，已用于治療躁郁癥超過(guò)70年，但在iPSC建模之前，研究人員尚不清楚它如何減少某些雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作的機(jī)制。

Malhi等人的BD的iPSC模型表明，鋰在某些患者中起作用，因?yàn)樗梢酝炀燃?xì)胞水平上關(guān)鍵過(guò)程的失調(diào)。

重要的是，對(duì)鋰治療有反應(yīng)的BD神經(jīng)元系子集來(lái)自在臨床環(huán)境中也對(duì)鋰治療有反應(yīng)的BD患者，這證實(shí)了患者的藥物反應(yīng)可以在體外疾病建模環(huán)境中使用患者衍生的細(xì)胞重現(xiàn)。

總結(jié)：由于鋰對(duì)某些BD患者有效，但對(duì)其他患者無(wú)效，當(dāng)用鋰治療時(shí)，只有對(duì)鋰有反應(yīng)者得以挽救。此外，與對(duì)照NPC相比，BD NPC中具有高線粒體膜電位 (MMP) 的細(xì)胞較少，這表明細(xì)胞活力是鋰反應(yīng)的一個(gè)重要方面。使用iPSC模擬鋰反應(yīng)途徑已被證明有助于拼湊雙相情感障礙所涉及的機(jī)制和該疾病的治療。BD的IPSC模型還強(qiáng)調(diào)了對(duì)治療該疾病的某些處方藥（如鋰）沒(méi)有反應(yīng)的人群。

03探索使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療雙相情感障礙的替代療法

雖然鋰有助于減少躁狂發(fā)作的發(fā)生，但它的副作用可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的胃腸道損傷，并且該藥物對(duì)患有急性躁郁癥（一種不太嚴(yán)重的BD表現(xiàn)）的患者有效。此外，一旦患者接受診斷治療，他們可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀減輕，因?yàn)樗幬锏挠行砸蜻z傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的不同而不同。因此，迫切需要探索除鋰之外的替代藥物及其對(duì)BD患者的影響。

使用iPSC使研究人員能夠在不對(duì)患者造成潛在傷害或負(fù)擔(dān)的情況下測(cè)試藥物的有效性，并為探索治療BD的其他藥物提供體外見(jiàn)解。例如，一項(xiàng)研究觀察了線粒體呼吸以及三種情緒穩(wěn)定劑（鋰、丙戊酸鈉和拉莫三嗪）對(duì)鋰應(yīng)答者、鋰無(wú)應(yīng)答者和未接受治療者的iPSC模型的影響。這三種藥物都誘導(dǎo)了一種轉(zhuǎn)錄特征，主要在核糖體和氧化磷酸化途徑中得到增強(qiáng)。

研究人員指出，接受鋰治療的響應(yīng)者NPC具有更好的耗氧率。當(dāng)暴露于丙戊酸時(shí)，未接受治療的NPC表現(xiàn)出最大呼吸和儲(chǔ)備能力，從而產(chǎn)生更好的耗氧率。

一項(xiàng)研究博爾托拉斯奇等人發(fā)表了一份報(bào)告，利用iPSC衍生的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)在接觸BD藥物后產(chǎn)生基因表達(dá)特征來(lái)篩選與BD相關(guān)的靶基因，并發(fā)現(xiàn)曲美他嗪在他們的分析中是合適的匹配。

眾所周知，這種藥物可以作用于人體的代謝過(guò)程，并有增加三磷酸腺苷 (ATP) 產(chǎn)生的趨勢(shì)，ATP被認(rèn)為是BD缺陷的一個(gè)組成部分。已發(fā)表的研究報(bào)告稱，BD患者的線粒體呼吸功能存在異常，已知該通路受曲美他嗪的影響。盡管Bortolasci及其同事并未嚴(yán)格重現(xiàn)iPSC模型中的藥物暴露情況，但研究團(tuán)隊(duì)能夠證明，接觸曲美他嗪可減輕大鼠的BD樣癥狀，顯示出iPSC建模有望解決BD治療計(jì)劃中的差距。

一些研究呼吁使用iPSC模型，強(qiáng)調(diào)了探索BD替代療法的必要性和實(shí)用性。這些模型提供了寶貴的見(jiàn)解，讓我們了解情緒穩(wěn)定劑反應(yīng)的信號(hào)通路，以及鋰反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者在細(xì)胞過(guò)程中存在的差異，例如線粒體呼吸。

重度抑郁癥（MDD）

重度抑郁癥給個(gè)人帶來(lái)的成本和負(fù)擔(dān)非常大，但最緊迫的可能是，MDD是一些國(guó)家自殺的主要原因。MDD的傳統(tǒng)診斷過(guò)程始于患者被轉(zhuǎn)診給有執(zhí)照的專業(yè)人士，診斷依據(jù)是患者情緒變化和抑郁發(fā)作時(shí)間超過(guò)14天。這些發(fā)作極有可能在人的一生中反復(fù)發(fā)生，但可以通過(guò)藥物、治療和其他綜合和持續(xù)的醫(yī)療干預(yù)來(lái)緩解。

全球研究表明，青春期后女性患MDD的可能性是男性的兩倍。類似研究發(fā)現(xiàn)，MDD的平均發(fā)病年齡約為25歲。跨國(guó)研究指出，患有MDD的個(gè)體存在特定風(fēng)險(xiǎn)因素，包括近期經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷和不良生活事件。

經(jīng)歷過(guò)童年創(chuàng)傷的人患MDD的可能性是正常人的兩倍，慢性壓力也是導(dǎo)致重度抑郁癥的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，了解MDD患者的神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)和環(huán)境之間的相互作用對(duì)于獲得更有效、更便捷的治療方案至關(guān)重要。

目前，關(guān)于MDD在個(gè)體中如何發(fā)展以及導(dǎo)致該疾病的原因的共識(shí)是遺傳、心理和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

MDD作用于大腦，最顯著的是影響前腦區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)和突觸活動(dòng)的過(guò)程。血清素、去甲腎上腺素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 至關(guān)重要。SSRI（選擇性血清素再攝取抑制劑）和SNRI（血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）是用于治療MDD的常用抗抑郁藥，它們作用于神經(jīng)遞質(zhì)并能改變突觸活動(dòng)。

然而，約有一半的MDD患者對(duì)抗抑郁藥物沒(méi)有反應(yīng)，并且還受到導(dǎo)致該疾病的進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，這促使研究人員研究受影響個(gè)體的替代治療方法。

被診斷患有MDD的患者中，很大一部分被認(rèn)為具有遺傳易感性，因?yàn)樵谀承┣闆r下，MDD甚至?xí)绊懻麄€(gè)家庭。基因研究表明，MDD與其他精神疾病相關(guān)的基因有顯著的重疊。重度抑郁癥的遺傳學(xué)揭示了個(gè)體的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，但沒(méi)有通過(guò)個(gè)人基因提供官方的治療或診斷方式。

以下部分詳細(xì)介紹了患者來(lái)源的iPSC神經(jīng)元建模如何成為研究MDD藥物反應(yīng)和潛在治療方法的途徑，并可能深入了解患有或不患有該疾病的個(gè)體之間的神經(jīng)生理學(xué)差異。

04利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立重度抑郁癥模型

有關(guān)抑郁癥的iPSC研究的早期重點(diǎn)是捕捉與抑郁癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如炎癥和慢性壓力）的影響，通常使用暴露于皮質(zhì)醇和地塞米松作為在健康人的海馬祖細(xì)胞（HPCs）中建立抑郁癥模型的手段。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)比較暴露于低劑量和高劑量皮質(zhì)醇對(duì)海馬祖細(xì)胞的影響時(shí)，細(xì)胞增殖增加了16%，神經(jīng)發(fā)生減少，但星形膠質(zhì)細(xì)胞分化沒(méi)有增加。眾所周知，糖皮質(zhì)激素會(huì)在模擬壓力和類似抑郁情景的大鼠模型和MDD患者的血液樣本中增加，過(guò)多的糖皮質(zhì)激素會(huì)阻止神經(jīng)發(fā)生。

Anacker等人利用HPCs發(fā)現(xiàn)，血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1（SKG1）確實(shí)在調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇暴露所帶來(lái)的影響方面發(fā)揮作用，這表明抑制SKG1可能是未來(lái)治療抑郁癥患者的一種可能途徑。

Heard等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)長(zhǎng)期暴露于皮質(zhì)醇時(shí)，來(lái)自多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞）與無(wú)病史的患者相比，具有大量不同表達(dá)的基因。多發(fā)性硬化癥患者的不同調(diào)控基因與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、配體結(jié)合、突觸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和離子穩(wěn)態(tài)有關(guān)。這些數(shù)據(jù)突顯了星形膠質(zhì)細(xì)胞在慢性應(yīng)激條件下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用。抑郁癥患者體內(nèi)會(huì)誘發(fā)促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1b（IL-1b），而抑郁癥與炎癥和神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)。

使用iPSC研究調(diào)節(jié)炎癥誘發(fā)抑郁癥的途徑的趨勢(shì)也出現(xiàn)在一系列實(shí)驗(yàn)中。

Borsini及其同事的其他研究表明，將人類海馬祖細(xì)胞暴露于抑郁癥患者的血清中，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且神經(jīng)發(fā)生率會(huì)低于暴露于非抑郁癥患者的血清，并且這些影響在用干擾素-a治療后會(huì)加劇。隨后，作者還評(píng)估了IL-6的雙峰作用，即對(duì)人類海馬干細(xì)胞系具有促炎和抗炎作用，這取決于其濃度水平以及周圍環(huán)境中其他促炎細(xì)胞因子的共存情況。總之，這些結(jié)果為個(gè)體的系統(tǒng)環(huán)境在炎癥調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生及其對(duì)神經(jīng)精神狀況的影響中的作用提供了證據(jù)。

05使用SSRI、SNRI和iPSC了解重度抑郁癥

研究MDD治療途徑的一個(gè)重要依據(jù)是記錄SSRI藥物對(duì)人類神經(jīng)元模型影響的實(shí)驗(yàn)。

一項(xiàng)使用hAD-SCs（人脂肪衍生干細(xì)胞）進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林（SSRI）可促進(jìn)細(xì)胞增殖，但不會(huì)促進(jìn)這些培養(yǎng)物的神經(jīng)膠質(zhì)生成。與之前的研究不同，Razavi等人沒(méi)有檢測(cè)到對(duì)MAP2陽(yáng)性神經(jīng)元的影響。一項(xiàng)類似的實(shí)驗(yàn)注意到了某些抗抑郁藥對(duì)細(xì)胞增殖和分化的挽救作用，該實(shí)驗(yàn)測(cè)試了一種名為帕羅西汀的常用抗抑郁藥對(duì)hAD-SCs的作用。他們的研究結(jié)果表明，帕羅西汀確實(shí)改變了整個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的增殖率，導(dǎo)致了神經(jīng)元分化，而且暴露于帕羅西汀誘導(dǎo)了Nestin和MAP2陽(yáng)性神經(jīng)元的整體增加，以及膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）陽(yáng)性細(xì)胞的減少。

Horowitz等人（2015年）的一項(xiàng)研究使用IL-1b作為炎癥刺激物，比較了抗抑郁藥和脂肪酸對(duì)HPCs炎癥免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力。文拉法辛（SNRI）和二十碳五烯酸（EPA）具有抗炎作用。這些研究結(jié)果提醒人們，進(jìn)一步確定單胺類抗抑郁藥和脂肪酸的作用機(jī)制對(duì)于了解抑郁癥患者的免疫過(guò)程至關(guān)重要。

Zhong等人（2020年）對(duì)一種常見(jiàn)的SSRI所產(chǎn)生的發(fā)育神經(jīng)毒性很感興趣，他們利用從人類iPSCs衍生的已建立的腦器官模型證明，帕羅西汀（SSRI）影響了神經(jīng)毒性的幾個(gè)方面，包括與對(duì)照組相比，處理細(xì)胞中少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量差異，以及神經(jīng)元生長(zhǎng)特性和突觸標(biāo)記表達(dá)的減少。此外，細(xì)胞數(shù)量減少了40%-75%之間，神經(jīng)元生長(zhǎng)和突觸標(biāo)記表達(dá)的減少分別約為60%和80%。這項(xiàng)研究概述了一種利用人體細(xì)胞條件測(cè)試胎兒發(fā)育過(guò)程中抗抑郁藥神經(jīng)毒性的可靠模型。

利用SSRIs和iPSCs來(lái)了解MDD的治療機(jī)制很有見(jiàn)地，但對(duì)這些傳統(tǒng)治療方法無(wú)反應(yīng)的人群也為利用新型人體組織培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)藥物提供了一條途徑。

06探索利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療重度抑郁癥的替代療法

通常，患者必須嘗試多種藥物組合才能持久緩解MDD癥狀。抗抑郁藥的副作用和低反應(yīng)率凸顯了患有MDD的人需要替代治療方案。難治性抑郁癥（TRD）一種對(duì)其他藥物沒(méi)有反應(yīng)的重度抑郁癥患者。診斷與患者的慢性壓力和大腦結(jié)構(gòu)可塑性失調(diào)有關(guān)。然而，使用氯胺酮作為難治性抑郁癥患者的治療選擇，在緩解MDD癥狀方面取得了一些成功，這鼓勵(lì)了研究人員使用iPSC模型來(lái)了解該藥物與其他化合物相比對(duì)無(wú)反應(yīng)者的效果。

患者通常需要嘗試多種藥物組合才能持久緩解MDD癥狀。抗抑郁藥的副作用和低反應(yīng)率凸顯了為MDD患者提供替代治療方案的必要性。耐藥性抑郁癥（TRD）指對(duì)其他藥物治療無(wú)效的MDD患者，與長(zhǎng)期壓力和受影響者大腦結(jié)構(gòu)可塑性失調(diào)有關(guān)。不過(guò)，將氯胺酮作為治療耐藥性抑郁癥患者的一種選擇，在解決MDD癥狀方面取得了一些成功。這促使研究人員使用iPSC模型來(lái)了解這種藥物與其他化合物相比對(duì)無(wú)應(yīng)答者的影響。

Cavalleri等人發(fā)現(xiàn)，氯胺酮確實(shí)增加了小鼠和人類iPSCs衍生的多巴胺能（DA）神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)可塑性。根據(jù)觀察和先前的研究結(jié)果，研究人員一致認(rèn)為，氯胺酮暴露能夠進(jìn)入由a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）誘導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路，進(jìn)而影響小鼠和人類DA神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性。

卡瓦萊里等人發(fā)現(xiàn)氯胺酮的有效性與完整的D3多巴胺受體之間存在相關(guān)性，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。羅匹尼羅和普拉克索這兩種藥物通常用于治療帕金森病患者，它們被認(rèn)為作用于D2和D3受體，可能在調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)可塑性方面發(fā)揮作用，可能為TRD患者提供緩解，類似于氯胺酮暴露的效果。

探索MDD的影響和機(jī)制的研究，特別是在難治性抑郁癥中，已經(jīng)顯示出對(duì)各種化合物的應(yīng)用方式和測(cè)試藥物反應(yīng)性的方式的理解有所增加，這些化合物可用于之前被標(biāo)記為“無(wú)反應(yīng)者”的患者。
討論與結(jié)論

BD和iPSC研究的傳統(tǒng)始于使用BD患者的細(xì)胞系直接模擬該疾病，并比較神經(jīng)細(xì)胞與對(duì)照組的分子和功能差異。與此同時(shí)，研究人員對(duì)BD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素也很感興趣，他們利用源自患者的iPSC株系對(duì)有該疾病病史的家族進(jìn)行比較。

該領(lǐng)域的一個(gè)分支是利用iPSCs對(duì)治療BD的藥物（主要是鋰劑）所影響的通路進(jìn)行建模，因?yàn)殇噭┚哂谐掷m(xù)的處方使用歷史和部分成功。利用iPSCs分析與BD相關(guān)的靶基因和替代治療方案，可以創(chuàng)建一個(gè)藥物有效性研究模型，而不會(huì)使參與者承受臨床試驗(yàn)中的過(guò)重負(fù)擔(dān)（圖3）。 

該圖描繪了研究人員用于探索除鋰和SSRI/SNRI之外的替代治療方法的途徑，用于對(duì)BD和MDD無(wú)反應(yīng)患者進(jìn)行治療，因?yàn)樗麄冋纪瑫r(shí)患有這兩種疾病的人口的一半左右。從收集細(xì)胞開(kāi)始，研究人員可以尋找與藥物反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物，并建立可進(jìn)行各種分析的患者個(gè)性化神經(jīng)元模型。這些數(shù)據(jù)有助于探索已經(jīng)上市的新化合物和替代藥物，從而減輕傳統(tǒng)治療方法無(wú)反應(yīng)患者的痛苦。

使用iPSC建立BD模型的其他研究表明，炎癥在與該疾病相關(guān)的表型的表現(xiàn)和治療中發(fā)揮了作用，同時(shí)與對(duì)照組相比還存在各種分子和電生理學(xué)差異。最近，研究人員利用iPSC模型探索了針對(duì)BD患者的替代藥物治療方法，重點(diǎn)是鋰無(wú)應(yīng)答者。此外，圖2中的新數(shù)據(jù)表明，利用芹菜素等抗炎化合物針對(duì)與BD相關(guān)的炎癥反應(yīng)，可為該疾病患者提供另一種治療方法。

這項(xiàng)研究使用并比較了用SSRIs、SNRIs和其他與治療抑郁癥有關(guān)的化合物處理過(guò)的細(xì)胞，以調(diào)查無(wú)反應(yīng)者、反應(yīng)者和對(duì)照組在接觸不同化合物時(shí)的不同表現(xiàn)。動(dòng)物模型和死后組織分析提供了大量信息，但iPSC模型為在人類和無(wú)害環(huán)境中測(cè)試BD和MDD的機(jī)制和治療方法提供了一條途徑（圖3）。

期待基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立的雙相障礙及抑郁癥的疾病模型能夠早日突破疾病病因?qū)W研究的瓶頸，為干細(xì)胞治療精神疾病的基礎(chǔ)研究和臨床治療帶來(lái)曙光。

參考資料：https://doi.org/10.1590/1678-4685-GMB-2023-0305

免責(zé)說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問(wèn)，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。