由于人類研究模型有限，重度抑郁癥 (MDD) 背后的神經生物學機制仍未得到充分探索。誘導性多能干細胞 (iPSC) 克服了回顧性臨床研究的多重局限性，有助于更詳細地了解可能導致抑郁癥表現的分子通路。盡管這些研究模型取得了重大進展，但隨著進一步的研究最終出現，這些平臺最終將解決更多艱巨的挑戰。

近期，國際期刊雜志《Frontiers in?Psychiatry》子刊“Sec. Molecular Psychiatry”分子精神病學上刊發了一篇“利用誘導性多能干細胞作為研究抑郁癥的平臺”的綜述，該綜述表明強調了使用這些平臺來增加我們對抑郁癥的認識和更有效地治療這種精神疾病的重要性。

本綜述將使用源自抑郁癥患者誘導性多能干細胞的人類神經元和非神經元細胞來研究對抑郁癥理解的最新進展。

什么是抑郁癥（重度抑郁癥）

抑郁癥（重度抑郁癥MDD）是一種常見且嚴重的精神障礙，會對您的感覺、思維、行為和世界觀產生負面影響。

根據2023年的一項全國調查，近三成成年人（29%）在一生中的某個階段被診斷出患有抑郁癥，約18%的人目前正在經歷抑郁癥。女性比男性更容易患上抑郁癥，年輕人比老年人更容易患上抑郁癥。雖然抑郁癥可能發生在任何時間和任何年齡，但平均而言，抑郁癥可能在十幾歲到二十多歲左右時首次出現。

抑郁癥癥狀有輕有重，每個人的表現也不同。這些癥狀可能包括：

• 感到悲傷、煩躁、空虛和/或絕望。
• 對曾經喜歡的活動失去興趣或樂趣。
• 食欲發生顯著變化（吃得比平時少或多很多）和/或體重發生顯著變化（與節食無關的明顯減輕或增加）。
• 睡眠太少或太多。
• 精力下降或疲勞感增加
• 無目的的身體活動增多（如無法靜坐、來回踱步、絞手）或動作或言語變慢，且嚴重到可以被別人觀察到。
• 感覺自己一文不值或極度內疚。
• 思考困難或注意力不集中、健忘和/或難以做出小決定。
• 死亡念頭、自殺意念或自殺企圖。

作為人類體驗的一部分，經歷悲傷、情緒低落或憂郁的時刻是正常的。然而，抑郁癥的診斷需要上述癥狀在一天中的大部分時間出現，幾乎每天都出現，持續兩周以上，同時日常功能（例如，工作/學習表現、人際關系和愛好）發生明顯變化。幸運的是，抑郁癥是可以治愈的。

抑郁危險因素

抑郁癥會影響任何人，即使是那些看似擁有一切的人。抑郁癥可能由多種因素引起。抑郁癥可能由多種因素引起：

• 生化：大腦中某些化學物質（如神經遞質血清素、多巴胺和去甲腎上腺素）的差異可能會導致抑郁癥狀。
• 遺傳：抑郁癥可以遺傳給家人。例如，如果同卵雙胞胎中的一個患有抑郁癥，那么另一個有70%的幾率在一生中某個時候患上這種疾病。
• 性格：自尊心低、容易被壓力壓垮或總體上比較悲觀的人更容易患上抑郁癥。
• 環境：持續遭受暴力、忽視、虐待或貧困也會增加罹患抑郁癥的風險。

盡管我們擁有豐富的知識可以診斷該疾病，但仍存在一些問題阻礙許多患者得到有效治療。抑郁癥的無效治療表明人們缺乏關于該疾病背后的細胞和分子機制的知識。盡管動物模型有助于更好地理解這種疾病，但使用人類細胞作為平臺來研究抑郁癥的細胞和分子方面是一種有價值的工具，可以確定它們在抑郁癥中發揮作用的關鍵方面。

關于這個問題，人類誘導性多能干細胞 (iPSC) 是一個有價值的平臺，可以模擬抑郁癥，了解神經元和其他細胞在這種情況下的行為方式，并在它們身上測試幾種有希望的治療藥物。這個新穎的研究領域代表了一種有希望的方法，通過它可以揭示抑郁癥的許多潛在機制。

本篇小型評論的目的是分析最新的和開創性的研究，探索源自患有這種疾病的患者的iPSC的神經元和其他受監督的非神經元細胞（如少突膠質細胞、星形膠質細胞、神經元前體細胞和成纖維細胞）的功能。

問題：缺乏對人類背景的前瞻性認識

長期以來，動物模型一直被用作精神病學研究的基本組成部分，目的是復制這些疾病的復雜性質。然而，人類神經系統和行為的復雜性與其他哺乳動物有很大不同，而精神疾病的多基因性質對這些模型的有效性造成了重大限制。由于無法獲得人腦活檢樣本或培養人類原代神經元，精神疾病研究受到阻礙。此外，對死后大腦的研究也存在一些困難，無法提供有關疾病發作的精確信息。

鑒于通過當前的實驗室檢測或動物模型對人類疾病進行建模的持續挑戰，從患者體細胞中獲取患者特異性iPSC已成為一種有前途的替代方案。這種方法可以通過疾病建模和更有效的治療干預措施的設計，更深入地了解精神疾病的發病機制。此外，它還可以促進藥物發現的加速并提高藥物測試的有效性。

這項技術的實際意義在于為個性化醫療開辟了新的可能性，徹底改變了醫學和藥物開發領域。

治療抑郁癥又更進一步！分子精神病學：利用誘導多能干細胞可作為研究抑郁癥的平臺

利用iPSC作為研究抑郁癥的平臺

iPSC是增進我們對神經精神疾病理解的寶貴工具。最初，將人類體細胞重編程為iPSC是通過整合逆轉錄病毒載體實現的，這些載體傳遞重編程基因Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc。

這些方法使細胞重編程能夠產生來自不同類型患者（包括抑郁癥患者）的神經元，從而為評估這種精神疾病的發展和進展提供了寶貴的工具。

來自MDD患者的神經元

來自MDD患者iPSCs的神經元為研究抑郁癥的潛在機制提供了寶貴的信息。最近的研究表明，來自MDD患者的神經元除了生物能和線粒體功能受損外，其電生理特性也發生了改變。

Triebelhorn等人的研究表明，從MDD患者的成纖維細胞中提取的神經元與健康人的神經元相比，細胞體積更小。此外，這些神經元表現出較低的膜電容、靜息膜電位和鈉電流。此外，這些神經元的主要特征之一是表現出自發活動。這些電生理改變可能是線粒體氧化磷酸化系統功能減弱導致神經元前體線粒體功能障礙所致。

值得注意的是，來自對抗抑郁治療無反應的MDD患者的前腦神經元比來自有反應的患者和健康對照組的神經元表現出更高的興奮性和對血清素（5-HT）的反應性。5-HT刺激后鈣信號的增加證明了這一點。這一信息與從無反應的MDD患者身上提取的神經元的HTR2A和HTR7受體蛋白水平升高的觀察結果相一致。

總的來說，這些報告表明，在來自被診斷為MDD的患者的各種類型的神經元中可以觀察到不同的形態模式、電生理特性以及差異基因和蛋白質表達（表1；圖1）。這些發現凸顯了細胞重編程和使用iPSC在闡明MDD潛在病理生理學方面的重要作用。

抑郁癥患者的iPSC可以分化成不同類型的神經元或腦類器官，可用于研究多種分子和細胞方面。有證據表明，抑郁癥會根據其表型以不同的方式影響神經元的生物學特性。

盡管相關，但二維培養的結果需要與其他研究模型互補，以了解復雜的精神疾病（如抑郁癥）并獲得可靠的結果，從而可以更準確地解釋抑郁癥發展和對抗抑郁治療產生耐藥性的潛在機制。

為解決這一問題，神經系統細胞的三維培養物（如腦，器，官）具有顯示空間組織的優勢。腦器質能自我組織成與人腦多種結構相似的細胞簇，從而可以研究多種神經和精神疾病中神經元和神經膠質細胞等多種細胞類型之間復雜的相互作用。

一項研究利用來自情緒和精神障礙（包括MDD）高發基因隔離家庭的iPSCs，成功生成了神經細胞和三維腦器官組織。這些器官組織揭示了重要的罕見基因變異，尤其是在這一人群中。主要發現包括CACNA1C（鈣信號轉導）、SLC6A4（5-羥色胺轉運）和BDNF（突觸可塑性）等基因的突變。

• 例如，CACNA1C基因突變的器官組織顯示鈣信號轉導紊亂，而鈣信號轉導是神經遞質釋放的關鍵；SLC6A4基因突變與血清素信號轉導異常有關，而血清素信號轉導是抑郁癥的關鍵途徑。

這些研究結果表明，iPSC衍生的器官組織可能在揭示耐藥性抑郁癥的分子機制方面發揮關鍵作用。包括mTOR和ERK在內的信號通路的中斷以及5-羥色胺和多巴胺信號的改變表明，這些基因變異嚴重影響了神經元的交流。這種認識可能會帶來更個性化的治療策略，針對患者基因圖譜中發現的特定分子功能障礙設計治療方案。通過關注這些途徑，可以開發出治療MDD的新方法，尤其是針對那些對常規治療產生抗藥性的患者，從而推動實現更精確、更個性化的心理保健。

神經元細胞和非神經元細胞之間復雜的相互作用使得識別和理解導致抑郁癥的潛在機制成為一項具有挑戰性的任務。因此，研究人類非神經元細胞在抑郁癥中的作用對于設計更有效的治療策略至關重要。

神經膠質細胞

神經膠質細胞在中樞神經系統 (CNS) 正常運作中發揮著重要作用。這些細胞包括少突膠質細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞、室管膜細胞、施萬細胞和放射狀細胞。這些細胞參與維持腦穩態、為神經元提供支持，并參與中樞神經系統和周圍神經系統的多種免疫過程。

中樞神經系統的正常運作需要神經膠質細胞和神經元之間復雜的相互作用網絡。神經膠質細胞通過不同的途徑進行交流，例如細胞內鈣信號和化學信使的擴散，并參與中樞神經系統的各種修復過程。神經膠質細胞對于神經膠質細胞和神經元之間的代謝關系至關重要，因為它們為神經元提供能量底物，并維持血腦屏障，而血腦屏障調節成人大腦中神經回路功能、突觸傳遞和神經發生所必需的化學成分。

iPSC衍生的神經膠質細胞

iPSC可用于生成神經膠質細胞，用于再生醫學和疾病建模中的各種應用。然而，雖然iPSC衍生的神經元細胞已得到廣泛研究，但迄今為止，iPSC衍生的神經膠質細胞的使用相對有限。

iPSC已成功用于從肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者體內生成運動神經元 (MN) 和神經膠質細胞，揭示了iPSC模擬疾病表型的潛力。此外，iPSC已用于從各種細胞來源（如牙周膜細胞）生成神經膠質細胞，凸顯了其在分化方面的多功能性。

因此，iPSC衍生的神經膠質細胞是疾病建模研究和再生醫學以及深入了解神經膠質細胞在精神疾病中的作用的有前途的工具。

來自MDD患者的iPSC衍生星形膠質細胞

星形膠質細胞與MDD的病理生理有關；事實上，已觀察到星形膠質細胞功能障礙存在于包括自殺在內的精神障礙中。文獻表明，星形膠質細胞功能障礙是MDD中觀察到的神經可塑性受損的原因之一。

星形膠質細胞功能障礙還會影響其他疾病的認知改變，例如精神分裂癥和躁郁癥。星形膠質細胞還調節神經傳遞和神經血管耦合；因此，星形膠質細胞功能的改變會影響前額葉皮質（與MDD相關的大腦區域）的突觸可塑性。

最近的證據還表明，重度抑郁癥 (MDD) 患者的星形膠質細胞（無論是否伴有線粒體損傷）都表現出生物能量學和形態學的改變。此外，在這些星形膠質細胞中觀察到呼吸頻率、氧氣消耗、鈣含量、細胞大小和ROS的變化。值得注意的是，MDD患者的成纖維細胞也表現出與線粒體功能相關的過程的改變，這表明這些細胞損傷也存在于神經系統以外的細胞中。

帕羅西汀對3D人腦模型中少突膠質細胞的影響

盡管少突膠質細胞在神經元通訊中發揮著關鍵作用，但有關其在抑郁癥中的作用的文獻卻非常有限。一項利用iPSC衍生的3D人腦模型 (BrainSpheres) 的開創性研究表明，抗抑郁藥帕羅西汀會減少腦球中的少突膠質細胞數量，這表明這種藥物可能會對人類神經發育過程中的少突膠質細胞生成產生不利影響。這種類型的研究使我們能夠更徹底地評估抗抑郁藥對中樞神經系統細胞的不同影響。進一步使用誘導 iPSC作為研究模型進行研究將為了解這些藥物的不良影響提供有價值的見解。

神經元前體細胞

除了分化細胞外，來自抑郁癥患者iPSC的神經前體細胞還表現出與這種精神疾病相關的變化，包括線粒體功能和生物能量特征，例如耗氧量、質子泄漏、細胞表面積以及基礎呼吸和最大呼吸減少。這些變化還取決于患者是否表現出線粒體的基因改變。

結束語

盡管抑郁癥是最常見的精神疾病之一，但關于其發病和進展的分子機制的數據仍然很少。動物研究和回顧性研究為更好地理解這種精神疾病做出了重大貢獻。

盡管如此，迫切需要開發新的平臺來闡明人類神經元和非神經元細胞在抑郁癥中的行為方式，并進一步理解其病理生理學。對源自抑郁癥患者iPSC的人類神經元、神經膠質細胞和其他非神經元細胞的研究已證明它們有潛力闡明抑郁癥的細胞和分子方面，從而有助于詳細了解這種疾病。

因此，在未來的研究中利用iPSC將增加有關抑郁癥的信息數量和質量，并代表著干細胞治療抑郁癥的有希望的途徑。

參考資料：Villafranco J, Martínez-Ramírez G, Maga?a-Maldonado R, González-Ruvalcaba AP, López-Ornelas A, Velasco I, Becerril-Villanueva E, Pavón L, Estudillo E and Pérez-Sánchez G (2024) The use of induced pluripotent stem cells as a platform for the study of depression. Front. Psychiatry 15:1470642. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1470642

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