前言：隨著醫學科學的進步，干細胞療法作為新興的治療方法逐漸進入了公眾視野，尤其在神經發育障礙領域如自閉癥譜系障礙（ASD）中展現出了巨大的潛力。2024年，科學家們在探索干細胞治療自閉癥方面取得了顯著的成果，不僅深化了我們對這種復雜疾病的理解，也為患者帶來了新的希望。值此年末之際，我們回顧2024這一年里干細胞治療自閉癥的最新臨床成果，深入了解這一領域的前沿動態。
自閉癥是一類異質性神經發育障礙，其特征是廣泛的認知、情感和神經行為異常、社交和溝通障礙、興趣 受限、重復和刻板的言語和非言語行為。世界范圍內每1000名兒童12例自閉癥患者，盡管其發病率不斷上升，但目前仍無法治愈。
- 詳情請瀏覽：自閉癥的體征和癥狀是什么？及其治療方法
自閉癥目前尚無特效療法，主要依靠行為干預、特殊教育訓練及家庭治療計劃來促進患兒的語言發展、行為改善和社會交往能力的提升，幫助他們掌握基本的生活與學習技能，但效果有限。
科學家們研究發現，自閉癥可能與腦內神經元受損及顱內供血不足有關。干細胞因其能夠調節免疫功能，并通過分化和分泌細胞因子與神經肽來促進新生血管形成，改善腦部血液循環，激活并修復受損神經細胞，從而有望減輕自閉癥癥狀
臨床試驗結果顯示，干細胞治療自閉癥如同一位帶來希望的 “使者”，能夠改善患者的行為，并且初步證實了安全性，為自閉癥的治療提供一種全新的可能。以下是2024年干細胞治療自閉癥的最新研究進展：
干細胞治療自閉癥的新紀元：2024年最新研究進展匯總
2024年4月17日，黎巴嫩貝魯特黎巴嫩大學醫學科學院在行業期刊《干細胞研究代表》上發表了一篇關于《干細胞分泌物作為自閉癥譜系障礙的潛在治療劑：敘述性綜述》的研究成果。[1]
干細胞的有益和恢復作用主要歸因于它們的旁分泌活性，其中干細胞產生和釋放細胞外囊泡，例如外泌體和不同的分泌非囊泡可溶性蛋白，包括生長因子、趨化因子、細胞因子和免疫調節分子，稱為分泌蛋白組。
研究回顧了現有的探索干細胞分泌蛋白組治療潛力的研究，重點關注它們在解決自閉癥病理學中的作用。（見圖1）
此外，研究人員提出了干細胞分泌物在緩解自閉癥譜系障礙神經病理學方面的全面作用機制，包括更廣泛的分泌物以及外泌體的具體貢獻。
在所審查的研究中，移植干細胞的外泌體和分泌的可溶性因子在改善自閉癥樣行為方面表現出潛在的功效。所提出的作用機制涉及調節與神經炎癥、血管生成、細胞凋亡和免疫調節有關的信號通路。
2024年6月29日，新加坡竹腳婦幼醫院在國際期刊《自閉癥研究》上發表了一篇關于《自體臍帶血輸注治療幼兒自閉癥：一項關于安全性（通過護理人員報告評估）和有效性的受試者內開放標簽研究》的臨床研究結果。[2]
本研究旨在記錄單次輸注自體臍帶血 (UCB) 對20名24-72個月大的自閉癥兒童的安全性和有效性。
在招募的20名兒童中，19名完成了研究，1名因UCB不符合輸注質量控制標準而退出。
- 平均（SD）注射的細胞劑量為38.16（9.82）百萬細胞/千克。雖然有輕微的行為副作用，并且一個單位從解凍后樣本中培養出凝固酶陰性葡萄球菌，但沒有人出現嚴重不良事件。
- 研究結果表明，12名參與者在18個月的隨訪時臨床總體印象-嚴重程度和改善評分為2-3（輕微至大幅改善），7名參與者的評分為4（無變化）。
綜上所述，自閉癥兒童自體臍帶血輸注通常是安全的，但并非沒有風險，包括感染風險。在這項受試者內研究中，百分之60的兒童表現出整體癥狀改善，而剩下的其他兒童則沒有變化。
2024年7月23日，美國Fox17新聞臺報道，一種治療自閉癥的全新細胞療法正在產生奇跡般的效果。在美國的兩個家庭的自閉癥孩子取得了前所未有的進步，例如第一次開口說話。[3]
案例一：移植1億個干細胞后8歲自閉癥男孩開口說話
8歲的蔡斯·克魯斯在接受干細胞治療前表現出嚴重的自閉癥癥狀，甚至曾咬傷母親安吉拉，留下了永久的疤痕。安吉拉說：“這就是我身上有紋身來掩蓋傷疤的原因。”
“他不會與你對視，也不愿感受你的愛。”安吉拉這樣描述她的兒子。她甚至向FoX17電視臺展示了一段視頻，視頻中的蔡斯坐在沙發上，尖叫著，敲打著自己的頭部。
然而，接受了1億個干細胞移植后，蔡斯的行為發生了顯著變化。
他開始與家人建立情感聯系，比如張開雙臂緊緊擁抱爺爺；安靜地坐在爺爺懷里看電影；他開始說話，并第一次叫出“媽媽”和“爸爸”。即使不了解背景，我們也能從蔡斯的表情中看出他的變化。
案例二：干細胞治療后5歲男孩癥狀明顯好轉
另一個例子是5歲的賈米森·海斯，他在接受干細胞治療前幾乎完全不說話。而現在，他經常喃喃自語自己的名字。
賈米森的母親艾米麗還描述了一個溫馨的場景——在一次駕車旅行中，雨刮器的響聲激發了賈米森，他唱起了“雨刷之歌”，這讓艾米麗感到驚喜。
賈米森還學會了一些自理技能，比如自己穿鞋。最讓艾米麗感到欣慰的是，賈米森現在能和他的兄弟姐妹們一起玩耍。對她來說，這是一幅“紀念碑”的畫面，因為其中充滿了“純粹的歡樂和激動。”艾米麗對著鏡頭說道。
賈米森的媽媽艾米麗表示，看到孩子能夠與哥哥姐姐一起玩耍，感受到了前所未有的幸福。
主導這項研究的凱勒姆博士解釋說，干細胞療法通過減輕炎癥和促進神經連接，改善了自閉癥患者的語言和社交能力。凱勒姆干細胞研究所的十幾位自閉癥患者中，有90%報告了顯著改善，這為自閉癥治療帶來了新的希望。
2024年7月24日，杜克—新加坡國立大學醫學院和新加坡國立大學機械生物學研究所聯合發現一種喚醒休眠神經干細胞的新方法，為自閉癥、學習障礙和腦癱等神經發育障礙提供了潛在的新療法。[4]
發表在《科學進展》上的這項研究表明，名為星形膠質細胞的神經細胞對于喚醒大腦中休眠的神經干細胞至關重要。
研究團隊利用果蠅模型，探討了休眠神經干細胞向神經節延伸的富含肌動蛋白（actin）的突起的功能。通過擴展和超分辨率顯微鏡，科學家們揭示了這些突起中的精細肌動蛋白絲（F-actin）結構，并發現F-actin的聚合能夠促進心肌相關轉錄因子的核轉位，這一過程對于神經干細胞的再激活和大腦發育至關重要。
- 研究表明，F-actin的聚合由G蛋白偶聯受體Smog、G蛋白αq亞基、Rho1鳥苷三磷酸酶和Diaphanous（Dia）/ Formin蛋白組成的信號傳導通路調控。（圖2）
- 此外，星形膠質細胞通過分泌Smog的配體折疊原腸（Fog），調控Gαq-Rho1-Dia通路，進而影響神經干細胞的再激活。這一發現為開發治療神經發育障礙的新方法提供了新的研究方向。
2024年9月11日，印度尼西亞大學醫學院在行業期刊《再生工程與轉化醫學》上發表了一篇關于《造血干細胞治療對改善自閉癥譜系障礙兒童臨床療效的影響》的薈萃分析。[5]
本次研究用于搜索關于兒童自閉癥的造血干細胞（HSC）治療的隨機對照試驗 (RCT) 和/或臨床試驗的數據庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、EBSCOhost和Clinicaltrial.gov。
共分析了376項研究，本綜述和薈萃分析使用了6項研究。
- 匯總薈萃分析發現，基線后6個月內CARS量表平均值為32.63，VABS變化為2.06。我們還發現兩組的CGI有輕微改善。
- 我們發現最常見的不良事件可歸類為非嚴重事件，即輕度發燒、惡心、嘔吐、疼痛和輸液相關事件。
這項研究表明，對于患有自閉癥的兒童來說，造血干細胞是一種相對安全的治療選擇，最常見的不良反應是輕微的不良反應。盡管造血干細胞療法是安全的，但它并沒有顯著改善自閉癥的臨床結果。
干細胞治療自閉癥的作用機制
1. 免疫調節：自閉癥的發病被認為與免疫系統的異常有關。干細胞具有免疫調節作用，可以調節大腦內的免疫微環境。例如，干細胞能夠抑制過度活躍的小膠質細胞，小膠質細胞是大腦中的免疫細胞，在自閉癥患者中常常處于異常激活狀態。通過調節小膠質細胞的活性，干細胞可能減輕大腦中的炎癥反應，從而改善自閉癥患者的神經功能。
2. 神經連接修復：自閉癥患者存在大腦神經連接異常的情況。干細胞可以分泌多種神經營養因子，如腦源性神經營養因子（BDNF）等。這些神經營養因子有助于促進神經元的生長、存活和分化，從而修復受損的神經連接。例如，通過特定的信號通路激活干細胞分泌BDNF的能力，可以增強其對自閉癥患者神經連接修復的效果。
3. 改善腦灌注：移植的干細胞可以分泌多種生長因子、抗炎細胞因子和免疫調節介質，促進顱內新生血管生成，增加腦血流，改善腦內缺血缺氧狀態，激活和修復腦內受損的神經細胞。
4. 調節機體免疫和抗炎功能：干細胞可以調控T細胞和NK細胞的細胞因子分泌和細胞毒性，增加NK細胞活性。在細胞介導的免疫反應中，移植細胞抑制T細胞增殖，減少炎癥前細胞因子的產生，例如腫瘤壞死因子 – α（TNF – α）、干擾素γ（IFN – γ）并降低細胞介導的細胞毒性。
5. 旁分泌作用：干細胞通過旁分泌作用動員自身神經干細胞，促進活化，重新啟動修復機制。移植細胞通過自分泌和旁分泌機制保護神經組織免于變性和凋亡，釋放神經營養蛋白，抑制神經元凋亡，抑制小膠質細胞活化，誘導小膠質細胞表型轉換，抑制星形膠質細胞增殖和抑制氧化應激分子。
6. 干細胞外泌體的作用：干細胞外泌體在旁分泌效應中起到主導作用，它是一種亞細胞器，富含RNA和蛋白質，能夠釋放細胞因子、趨化因子和生長因子等發揮組織損傷修復作用。此外，干細胞通過外泌體這些可溶性分子影響到免疫系統細胞，這為干細胞治療免疫系統受到強烈影響的自閉癥提供了理論基礎。
結論
盡管干細胞治療自閉癥仍處于研究和發展階段，但已有證據表明它具有改善患者生活質量的巨大潛力。未來的研究將致力于優化干細胞來源的選擇、提高移植效率以及探索更有效的給藥途徑。更重要的是，隨著對自閉癥病理機制認識的不斷深入，結合個性化醫療理念，干細胞療法有望成為一種更加精準、高效的治療手段。
總之，2024年的干細胞治療自閉癥領域充滿了機遇與挑戰。科研人員將繼續努力揭示更多關于這一神秘疾病的秘密，為無數家庭帶來光明。我們期待著更多突破性進展的到來，共同見證干細胞技術如何改變自閉癥患者的生活軌跡。
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[1]Darwish M, El Hajj R, Khayat L, Alaaeddine N. Stem Cell Secretions as a Potential Therapeutic Agent for Autism Spectrum Disorder: A Narrative Review. Stem Cell Rev Rep. 2024 Jul;20(5):1252-1272. doi: 10.1007/s12015-024-10724-4. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38630359.
[2]Wong, C. M., Tan, C. S., Riard, N., Padmini, Y. S., Daniel, L. M., Prasath, A., Tan, Ah. M., Tan, T. C., Sultana, R., & Lam, J. C. M. (2024). Autologous umbilical cord blood infusion for the treatment of autism in young children: A within-subjects open label study on safety (assessed via caregiver report) and efficacy. Autism Research, 17(8), 1721–1734. https://doi.org/10.1002/aur.3187
[3]https://www.youtube.com/watch?v=msfWuCQSvYY
[4]Kun-Yang Lin et al.,Astrocytes control quiescent NSC reactivation via GPCR signaling–mediated F-actin remodeling.Sci. Adv.10,eadl4694(2024).DOI:10.1126/sciadv.adl4694
[5]Saisa, D., Pradhani, A., Shen, J.C. et al. Hematopoietic Stem Cell Therapy in Improving Clinical Outcomes for Children with Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Regen. Eng. Transl. Med. (2024). https://doi.org/10.1007/s40883-024-00355-z
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