肌萎縮側索硬化癥 (ALS)也被稱為漸凍癥，是一種致命的神經退行性疾病，其特征是皮質和脊髓進行性運動神經元 (MN) 退化。通常由于呼吸系統功能障礙，在診斷ALS后3-5年內死亡。全球ALS的總體粗發病率和發病率分別為0.442?和0.159?。與女性相比，男性更容易受到ALS的影響。

漸凍癥被認為是遺傳和環境因素共同作用的結果。ALS以兩種形式存在：家族性ALS (fALS) 和散發性ALS (sALS)。fALS表現出孟德爾遺傳模式，占所有病例的5-10%。其余90-95%沒有明顯遺傳聯系的病例被歸類為sALS。

漸凍癥的臨床癥狀多種多樣，主要癥狀包括四肢無力、肌肉萎縮和同時累及上下MNs的肌束顫動。ALS的發病通常可分為兩種亞型：脊髓型和延髓型。除了MN癥狀外，一些患者還會出現額顳葉癡呆，這可能會導致認知和行為改變。

目前，依達拉奉和利魯唑是僅有的兩種獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥物；但是，只有利魯唑可以短期延長患者的壽命，而依達拉奉可以提高生活質量。

在過去幾年中，由于干細胞的分化、神經保護和免疫調節特性，越來越多地關注漸凍癥的干細胞療法。幾項臨床試驗已經檢查了多種類型和資源的干細胞，包括多能胚胎干細胞 (ESC)、誘導多能干細胞 (iPSC)、多能間充質干細胞 (MSC)、神經前體細胞和單核細胞 (MC)。這篇綜述討論了最近關于干細胞治療漸凍癥的研究結果。討論了潛力和挑戰，以提供對未來精準細胞治療策略的見解。

干細胞移植治療漸凍癥的臨床研究進展

目前，對于ALS沒有有效的治療選擇，可以顯著減輕甚至逆轉疾病表型。這可能歸因于我們對ALS的病理生理學和變異性知之甚少。最近，干細胞療法通過靶向多種致病機制，主要是神經炎癥，成為漸凍癥治療的新希望。圖1）。干細胞治療漸凍癥的最新進展、治療潛力和挑戰將在以下小節中討論（表1–3）。

示意圖中顯示了六種主要的候選細胞類型（NSC、GPC、MSC、MC、ESC 和iPSC）。每種細胞類型的不同衍生和干預方法由不同顏色和類型的線條表示。線的類型（虛線或實線）顯示層次結構，代表單獨在臨床前研究中或已經在臨床階段中的應用。在中間面板中，藍色、黃色和紅色分別代表靜脈內、鞘內和肌肉內注射。移植的細胞通過宿主細胞替代、神經營養因子分泌、免疫調節和抗炎發揮其治療作用。

NSC：神經干細胞；GPC：膠質祖細胞；MSC：間充質干細胞；MC：單核細胞；ESC：胚胎干細胞；iPSC：誘導多能干細胞。

干細胞治療漸凍癥的干細胞類型有哪些

胚胎干細胞治療漸凍癥

胚胎干細胞來源于發育中的囊胚的內細胞團，具有自我更新和多能性的能力；換句話說，它們可以無限期地發育成人體中的任何細胞類型。然而，如此強大的能力是一把雙刃劍，因為可塑性不僅允許胚胎干細胞用于人類發育生物學、藥物發現和移植治療等多個科學領域，而且使它們難以控制。因此，胚胎干細胞被認為是治療漸凍癥的潛在干細胞資源。

研究報告了胚胎干細胞可能的治療益處。細胞為惡化的內源性MN提供的營養支持。除了ESC衍生的MN之外，還研究了ESC衍生的星形膠質細胞。

一項I/IIa期試驗招募了16名ALS患者接受人胚胎干細胞衍生的星形膠質細胞治療（NCT03482050, 2018)，針對宿主星形膠質細胞的功能補償。

誘導多能干細胞治療漸凍癥

誘導多能干細胞極大地改變了干細胞研究的格局。它們具有類似ESC的特性，包括無限擴張和分化成三個胚層的能力。與ESC相比，倫理困境和移植排斥的規避極大地推動了iPSC治療成為一種有前途的方法的潛力。

幾項使用皮膚成纖維細胞衍生的iPSC的臨床前研究報告了iPSC的治療潛力。一項研究將人類iPSC (hiPSC) 衍生的神經干細胞 (NSCs) 移植到脊髓中，發現hiPSC-NSCs可以在ALS微環境中存活并分化成神經元。此外，IT和靜脈注射hiPSC-NSCs均可改善ALS疾病表型并延長嚙齒動物模型的壽命，且無副作用。

間充質干細胞治療漸凍癥

如今，間充質干細胞被認為是一種很有前途的治療漸凍癥的工具，原因如下：

• 間充質干細胞可以從體細胞組織中有效、安全地獲得，并且可以很容易地在體外培養系統中擴增；
• 間充質干細胞可以遷移到損傷組織部位，這種特性稱為“歸巢”，由趨化因子介導；
• 間充質干細胞可以釋放多種生物因子，促進神經組織的維護和修復；
• 間充質干細胞在適當條件下可形成神經元表型；
• 間充質干細胞的倫理問題低于ESCs或胎兒來源的干細胞；
• 自體間充質干細胞可以安全給藥，沒有免疫排斥的風險；
• 間充質干細胞可以分泌調節微環境的外泌體。

許多臨床研究已經檢驗了間充質干細胞的安全性和有效性。在I期臨床研究中，安全性評估顯示，沒有嚴重的移植相關不良事件，也沒有大腦或脊髓的結構變化，例如腫瘤形成。細胞的重復注射通常用于細胞治療。例如，重復注射自體骨髓來源的MSC (BM-MSC) 沒有顯示出明顯的不良事件 。

一項在ALS患者中重復鞘內注射BM-MSCs的II期臨床試驗是安全且耐受性良好的。

最近，一項比較NurOwn?與安慰劑的隨機III期對照臨床試驗也已在ALS患者中完成 (NCT03280056)。結果在主要終點上未達到統計學意義；盡管如此，接受NurOwn?的患者在神經炎癥、神經退行性變和神經營養因子支持的腦脊髓生物標志物方面得到了顯著改善。盡管該試驗不支持細胞療法對ALS的擬議臨床益處，但 NurOwn?仍需進一步研究。

神經干細胞治療漸凍癥

近年來，許多研究都討論了神經干細胞的治療益處。由于神經干細胞可以分化為神經元，它們可以替代丟失或受傷的神經元，從而有助于重建運動回路。神經干細胞可以通過分泌神經營養因子來恢復中樞神經系統病變的微環境。調節神經元可塑性增加內源性神經元的存活和再生，促進樹突再生，抑制凋亡細胞死亡，增強受損軸突再生。

最后，神經干細胞在CNS中釋放免疫調節分子，從而導致CD3+T細胞和CD25+和CD25+/CD62L+Treg細胞增加。神經干細胞可降低活化巨噬細胞的比例，并通過清除細胞外琥珀酸鹽與單核吞噬細胞相互作用，從而影響免疫反應并抑制炎癥。

已經進行了幾項臨床試驗。第一個FDA批準的I期試驗于2009年進行（NCT01348451）。腰椎注射后未發現嚴重并發癥，大部分不良事件可歸因于免疫抑制劑的毒性或注射過程本身；這一發現與另一項I期研究 (NCT01640067) 的結果一致。宮頸注射也具有良好的耐受性，而雙重靶向組（腰椎和頸椎）顯示出疾病進展緩慢。人神經干細胞移植移植可能對ALS早期出現脊柱癥狀的患者有益。對7名患者的尸檢表明，移植的人神經干細胞移植在移植后可以存活長達2.5年，“巢”由注射部位附近的供體細胞組成。

另一項開放標簽試驗 ( NCT01730716) 表明人神經干細胞移植可以安全地以高劑量注射，并且該程序可以擴展到多個外科中心。與歷史對照相比，移植顯著提高了修訂后的ALS功能評定量表評分，這表明可能的療效。

總而言之，臨床前和臨床研究提供了植入框架；隨著獲得更扎實的知識，神經干細胞移植可能成為治療漸凍癥的主要候選者。

結論和觀點

在這篇綜述中，我們總結了干細胞療法治療漸凍癥的臨床研究進展，包括多能干細胞ESC和iPSC；多能干細胞，例如MSCs和神經元相關祖細胞，以及MCs。盡管ESCs/iPSCs可以分化成三個胚層，但腫瘤形成風險是臨床實踐中的主要關注點。相比之下，間充質干細胞、神經元相關祖細胞和MCs因其豐富的營養因子分泌、增強的神經發生、異常的蛋白質聚集體清除和免疫調節而具有調節微環境和神經保護的能力而很有前景。圖2）。

總結了目前干細胞治療漸凍癥的臨床前研究和臨床試驗（表1–3）。其中，間充質干細胞占所有細胞類型的絕大部分（圖3A）。自2017年和 2021年進行了兩項III期研究以來，間充質干細胞具有巨大潛力（圖3B）。與間充質干細胞類似，單核細胞是新興的細胞療法，一項II期研究正在準備中，而神經前體細胞需要進一步的臨床研究。圖 3C）。

（A）餅圖：細胞類型分析。(B)基于MSC的臨床階段應用趨勢。(C)基于ESC、神經前體細胞和MC的臨床階段應用趨勢。截至2021年10月，已注冊32項臨床試驗，不包括根據Clinicaltrials.gov的暫停、暫時不可用、終止、撤回、可用和不再可用狀態的研究。欄中的數字圖3B、C標明相應的臨床試驗階段。

總的來說，近年來大量出現的臨床試驗表明，人們對干細胞治療漸凍癥的實際應用越來越感興趣。盡管大多數試驗仍處于早期階段，但將進行更先進的研究，細胞治療平臺將優化不同干細胞的劑量和類型，以用于未來的漸凍癥臨床治療。

參考資料：

Lin TJ, Cheng GC, Wu LY, Lai WY, Ling TY, Kuo YC, Huang YH. Potential of Cellular Therapy for ALS: Current Strategies and Future Prospects. Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 16;10:851613. doi: 10.3389/fcell.2022.851613. PMID: 35372346; PMCID: PMC8966507.

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