干細胞憑借其強大的自我更新和分化能力在多種疾病中發(fā)揮治療作用，尤其在自身免疫性疾病的治療中。目前，干細胞治療自身免疫性疾病的機制主要依賴于其免疫調(diào)節(jié)能力，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)輔助細胞、抗炎因子和促炎因子的數(shù)量和功能，從而減輕炎癥。另一方面，干細胞來源的分泌體免疫原性弱、分子量小，能夠靶向損傷部位，與復(fù)合材料結(jié)合后可以延長其在患者體內(nèi)的作用時間。因此，分泌體在干細胞治療自身免疫性疾病中的作用日益重要。

2024年，在國際期刊雜志《當前的干細胞研究與療法》發(fā)表一篇關(guān)于”干細胞及其分泌的外泌體治療自身免疫性疾病的機制“的文章，該文章旨在幫助廣大患有自身免疫性疾病的患者了解干細胞及外泌體治療自身免疫性疾病的具體機制。

干細胞及其外泌體在治療自身免疫性疾病中的作用機制

干細胞研究的起源與關(guān)鍵突破：20世紀60年代，人們發(fā)現(xiàn)骨髓中有一類細胞能夠支持造血，并能分化成骨，干細胞研究由此開始蓬勃發(fā)展。1988年，這類細胞被正式命名為“骨髓基質(zhì)干細胞”。進一步的研究促使這些細胞中又單獨劃分出一個亞類，稱為“間充質(zhì)干細胞”。這標志著干細胞研究的真正開端。

干細胞的分類體系與再生醫(yī)學價值：目前，干細胞通常分為全能性、多能性和特化性三類，其中胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞、造血干細胞等類型干細胞由于具有自我更新和分化成各種特定組織的能力，在再生醫(yī)學領(lǐng)域得到了廣泛的研究（圖1）。

自身免疫性疾病的發(fā)病機制：干細胞發(fā)育異常與免疫紊亂

自身免疫性疾病（AID）是危害人類健康的常見疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜多樣，主要原因是由于自身免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能紊亂，使機體產(chǎn)生針對自身組織器官的抗體，破壞了組織器官的結(jié)構(gòu)和功能，造成多種器官功能障礙和激素分泌失衡，從而增加了自身免疫性疾病的發(fā)生概率。

由于自身免疫性疾病的發(fā)生與機體的免疫功能有關(guān)，可以通過檢查患者體內(nèi)免疫細胞的數(shù)量和功能來判斷免疫系統(tǒng)在自身免疫性疾病發(fā)生中的作用。同時，機體的各種免疫細胞都是由干細胞發(fā)育而來的。然而，如果微環(huán)境或細胞本身出現(xiàn)異常，影響干細胞發(fā)育，就會導(dǎo)致成熟細胞的結(jié)構(gòu)和功能異常，從而引發(fā)自身免疫性疾病（圖2）。

干細胞移植：自身免疫性疾病治療的新策略突破

自身免疫性疾病對人體健康具有長期危害作用。然而，各類自身免疫性疾病的發(fā)病機制和治療方法復(fù)雜多樣，很難制定出一套統(tǒng)一的臨床治療方案。此外，常規(guī)治療方法無法治愈此類疾病，因為一些自身免疫性疾病對治療產(chǎn)生耐藥性或會引起嚴重的副作用。

近年來，隨著干細胞研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)某些疾病的免疫細胞異常可以追溯到造血干細胞/祖細胞。干細胞移植逐漸成為此類疾病的新治療策略，自體造血干細胞移植已被公認為是嚴重難治性自身免疫性風濕病患者的治療選擇。因此，本文綜述了干細胞在某些自身免疫性疾病的發(fā)病機制和治療中的作用，為其在臨床治療中的應(yīng)用提供理論和實踐依據(jù)。

適應(yīng)性免疫失衡與干細胞分化：自身免疫性疾病的核心病理關(guān)聯(lián)

自身免疫性疾病最常見的原因是自身抗體的產(chǎn)生。抗體是由機體免疫系統(tǒng)通過適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生的。因此，自身免疫性疾病的發(fā)生大多與適應(yīng)性免疫有關(guān)。例如，自身抗原的抗原表位丟失和增多，導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)無法識別自身組織，從而激活機體先天免疫中的巨噬細胞，將抗原呈遞給機體其他特異性免疫細胞。在適應(yīng)性免疫激活的條件下，B細胞分泌相應(yīng)的抗體，或者T細胞分化為致敏的T細胞，攻擊自身的組織成分并造成損傷。

因此，大多數(shù)自身免疫性疾病患者存在調(diào)節(jié)性T細胞和輔助性T細胞比例失衡，也可能存在B細胞過度分泌抗體的情況。由于這些細胞是由干細胞發(fā)育而來的，如果免疫細胞的祖細胞在分化過程中發(fā)生突變，導(dǎo)致抗原表位的改變，就會導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫的激活，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

干細胞治療多種類自身免疫性疾病的臨床研究進展

自身免疫性疾病種類繁多，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關(guān)節(jié)炎是常見的自身免疫性結(jié)締組織疾病，潰瘍性結(jié)腸炎是常見的消化系統(tǒng)免疫疾病，多發(fā)性硬化癥是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的免疫疾病，糖尿病是自身免疫性內(nèi)分泌疾病的典型代表。因此，本文選取這些疾病作為代表進行綜述，并總結(jié)其發(fā)病機制及與干細胞相關(guān)的治療機制，旨在為后續(xù)研究提供相關(guān)基礎(chǔ)。

干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

傳統(tǒng)治療局限與干細胞療法的興起

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的傳統(tǒng)治療依賴糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤），雖能抑制病情進展，但長期使用易引發(fā)感染、代謝紊亂等副作用，且難以恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。近年來，干細胞療法因其獨特的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力成為SLE治療的新方向。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)間充質(zhì)干細胞（MSCs）功能異常（如骨髓MSCs中microRNA Let-7f表達降低），導(dǎo)致促炎因子IL-6升高，加劇Th17/Treg細胞失衡，而干細胞移植可通過調(diào)控免疫細胞分化與炎癥信號通路，從根源干預(yù)疾病進程。

干細胞病變與SLE發(fā)病機制的深度關(guān)聯(lián)

SLE的發(fā)病與造血干細胞（HSPCs）及間充質(zhì)干細胞的表觀遺傳和功能紊亂密切相關(guān)。狼瘡模型顯示，HSPCs發(fā)生髓系偏向性轉(zhuǎn)錄重編程，促炎因子（IL-1、GM-CSF）驅(qū)動其分化為過度活躍的髓系細胞，加劇炎癥損傷。同時，SLE患者BM-MSCs中Let-7f表達下調(diào)，通過解除對IL-6的抑制，直接破壞Th17/Treg平衡；而外泌體攜帶的miR-146a可加速MSCs衰老，進一步削弱其免疫調(diào)控能力。這些發(fā)現(xiàn)揭示干細胞不僅是SLE病理的“受害者”，更是驅(qū)動免疫失衡的“始動者”。

干細胞治療的潛力與挑戰(zhàn)

基于機制研究，干細胞療法在SLE中展現(xiàn)出多靶點干預(yù)潛力：

• 間充質(zhì)干細胞移植：通過分泌抗炎因子（如TGF-β、IL-10）抑制Th17分化，促進Treg增殖，重建免疫耐受；
• 基因修飾策略：如過表達Let-7f或沉默IL-6基因，可增強MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能；
• 外泌體遞送：利用工程化外泌體攜帶特定miRNA（如miR-146a拮抗劑），精準調(diào)控靶細胞通路。
  目前臨床研究已證實異體MSCs輸注可顯著降低SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI），但干細胞衰老、歸巢效率及長期安全性仍需優(yōu)化。未來需結(jié)合單細胞測序與類器官模型，解析干細胞異質(zhì)性，推動個體化治療。

干細胞調(diào)控免疫失衡的核心機制

近年來，干細胞療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療中展現(xiàn)出獨特潛力，其核心功能在于通過多通路重塑免疫穩(wěn)態(tài)。人臍帶間充質(zhì)干細胞（HUC-MSCs）移植后，通過分泌miRNA（如miR-199a-5p）靶向調(diào)控T細胞衰老相關(guān)通路（Sirt5/p21軸），抑制CD4+ T細胞過度活化；同時，通過低表達TGF-β1調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，減少促炎因子釋放并抑制mTORC1通路，從而阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)。這些機制協(xié)同作用，顯著改善脾臟及腎臟等靶器官的病理損傷。

近日，首先，有報道稱，間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞促進胞吐和募集IL-17調(diào)節(jié)性T細胞來緩解SLE癥狀。此外，多項研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在外泌體治療SLE中發(fā)揮重要作用。更重要的是，MSC-Exos移植可顯著抑制M1巨噬細胞的極化，降低TNF-α和IL-1β的表達，并增加巨噬細胞中M2標志物的表達（圖3）。

干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗

近期，新華社報道，南京鼓樓醫(yī)院風濕免疫科孫凌云教授在該領(lǐng)域深耕20余年，開創(chuàng)了異體間充質(zhì)干細胞治療新技術(shù)，目前已帶領(lǐng)團隊用間充質(zhì)干細胞治療方案成功治療2800余例重癥紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等免疫疾病，有效率達60%，顯著降低了死亡率，避免了傳統(tǒng)治療的嚴重副作用。

2018年，國際期刊《STEM CELL REPORTS》上刊登了關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究。這是一項開放標簽的II期臨床試驗，81名重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受異體骨髓/臍帶間充質(zhì)干細胞靜脈輸注治療，并進行了平均長達5年的隨訪。

該研究中，22名患者第一次細胞治療使用的是異體骨髓間充質(zhì)干細胞，其中4名患者因病情復(fù)發(fā)，在第二次治療時接受了臍帶間充質(zhì)干細胞治療。另有2名患者在第一次治療后又接受了2次臍帶間充質(zhì)干細胞輸注，有1名患者在第一次治療后又接受了3次臍帶間充質(zhì)干細胞輸注。

81名患者中的其余59人，所有療程的治療都選用臍帶間充質(zhì)干細胞，其中7例接受了二次細胞輸注，1例接受3次細胞輸注，1例接受了4次細胞輸注。此外，在間充質(zhì)干細胞移植前，有39名患者接受了3天的環(huán)磷酰胺治療，其它42例患者未接受該治療。

術(shù)后5年總生存率為84%。在5年隨訪中，27%的患者處于完全臨床緩解狀態(tài)，另有7%的患者處于部分臨床緩解狀態(tài)，5年疾病緩解率為34%。總共有37例患者達到臨床緩解狀態(tài)，隨后有9例患者復(fù)發(fā)，5年總復(fù)發(fā)率為24%。另外，隨訪期間，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)評分、血清白蛋白、補體C3、外周血白細胞、血小板數(shù)量以及蛋白尿水平持續(xù)改善。

值得注意的是，這一療法還可改善多個器官功能，多名患者治療前的癥狀得到改善，包括間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡出血、Stevens-Johnson綜合征（重癥多形紅斑型藥疹）、癲癇、頭痛等。

干細胞治療類風濕性關(guān)節(jié)炎

類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療分為一般治療、藥物治療和手術(shù)治療。一般治療是通過功能鍛煉和物理治療來恢復(fù)身體的局部功能，而藥物治療則多通過非甾體類抗炎藥物來減輕炎癥癥狀。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡一樣，這些治療僅針對患者的癥狀，并不能從根本上解決患者的后顧之憂，因此干細胞的出現(xiàn)為類風濕性關(guān)節(jié)炎的治愈帶來了希望。

類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制

類風濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種病因不明的慢性炎癥性自身免疫性疾病。其特征是手足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性和侵襲性關(guān)節(jié)炎，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累和血清類風濕因子陽性，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。它還以異常的血液表型為特征，包括貧血和淋巴生成抑制，這會增加患者的發(fā)病率。

類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機制主要為三大方面聚焦免疫衰老、干細胞異常與滑膜增生間的相互作用：

1. 免疫細胞衰老與自身耐受崩潰

RA的核心機制是免疫穩(wěn)態(tài)失衡，表現(xiàn)為T/B細胞異常活化及自身抗體（如類風濕因子、抗CCP抗體）的產(chǎn)生。近年研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞過早衰老是驅(qū)動疾病的關(guān)鍵因素：

• 造血干細胞（HSPCs）衰老：HSPCs作為免疫細胞的源頭，其衰老導(dǎo)致分化能力下降（如多向分化潛能喪失），分泌功能（如細胞因子）失調(diào)，進而生成功能缺陷的免疫細胞（如促炎性Th17細胞增多、調(diào)節(jié)性T細胞減少），加速自身免疫攻擊。
• 衰老相關(guān)分泌表型（SASP）：衰老的HSPCs釋放IL-6、TNF-α等促炎因子，通過NF-κB通路激活滑膜成纖維細胞，形成“炎癥-衰老”惡性循環(huán)。

2. 骨髓干細胞異常與滑膜病理增生

RA的滑膜增生與骨髓干細胞分化紊亂密切相關(guān)：

• 滑膜前體細胞來源異常：A型滑膜細胞（類似巨噬細胞）可能源自骨髓單核細胞，B型滑膜細胞（成纖維樣）可能源于骨髓樹突狀細胞，其異常遷移與活化受TNF-α、GM-CSF等驅(qū)動。
• CD34+祖細胞功能失調(diào)：RA患者骨髓中CD34+祖細胞在炎癥因子（如TNF-α）刺激下，過度分化為破骨細胞前體，促進關(guān)節(jié)骨侵蝕；同時，其修復(fù)性分化能力（如軟骨再生）受損，加劇關(guān)節(jié)破壞。

3. 炎癥微環(huán)境與表觀遺傳調(diào)控

• 慢性炎癥微環(huán)境通過表觀遺傳修飾進一步惡化干細胞功能：
• 表觀遺傳重編程：滑膜成纖維細胞在炎癥刺激下發(fā)生DNA甲基化異常（如TNF-α誘導(dǎo)的DNMT1抑制），導(dǎo)致促炎基因（如MMPs、COX-2）持續(xù)表達，促進滑膜侵襲。
• 外泌體介導(dǎo)的細胞間通訊：衰老干細胞釋放的外泌體攜帶miRNA（如miR-155、miR-146a），調(diào)控滑膜細胞增殖及免疫細胞極化，形成“自身免疫-組織破壞”正反饋。

干細胞移植治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗

目前，類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的傳統(tǒng)治療方法效果有限，因此自體干細胞移植成為治療難治性類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的一種公認的方法。

自體干細胞移植通過免疫調(diào)控與抗炎機制治療類風濕性關(guān)節(jié)炎

自體干細胞移植通過多途徑重塑類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的免疫失衡。

2019年，伊朗科研人員在期刊雜志《生物醫(yī)學與藥物治療學》上發(fā)表了一篇“自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療后難治性類風濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀改善的臨床試”的文章。

該研究納入了9名無其他風濕病的難治性RA患者。所有患者均接受單次靜脈注射劑量為1×10⁶自體骨髓來源的MSCs/kg，并在注射MSCs后1、6和12個月進行隨訪。我們發(fā)現(xiàn)，與時間點零相比，在注射MSCs12個月后，Th17 百分比和 IL-17A 的幾何平均熒光強度呈顯著下降趨勢。此外，在干預(yù)后第一個月末觀察到調(diào)節(jié)性T細胞百分比顯著增加。

在隨訪期間，VAS評分呈顯著下降趨勢。干預(yù)后，血清CRP和抗CCP水平無顯著差異。總之，我們的數(shù)據(jù)表明，在對難治性RA患者進行自體骨髓MSCs靜脈注射后，臨床癥狀得到顯著改善。

異體干細胞移植的療效優(yōu)勢與風險挑戰(zhàn)

異體間充質(zhì)干細胞通過分泌吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）抑制濾泡輔助T細胞（Tfh）分化，阻斷自身抗體產(chǎn)生，同時調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，實現(xiàn)持續(xù)抗炎。

如 2019年，空軍第九八六醫(yī)院和澳門大學健康科學學院的研究團隊在《DrugDesign,DevelopmentandTherapy》期刊上發(fā)表了一項重要的臨床研究成果。該研究在ClinicalTrials.gov注冊（NCT01547091）并經(jīng)過中國人民解放軍空軍986醫(yī)院倫理委員會批準。

研究團隊招募了64名年齡在18-64歲的RA患者。入組標準包括至少一個關(guān)節(jié)腫脹，三個或更多關(guān)節(jié)腫脹，晨僵平均持續(xù)3小時，并有至少一次血液測試結(jié)果顯示存在類風濕性關(guān)節(jié)炎，且癥狀持續(xù)至少6周。在治療期間，患者在輸注100ml鹽水后立即靜脈注射40ml臍帶間充質(zhì)干細胞混懸液（2×10^7細胞/20ml）。治療結(jié)果顯示，干細胞療法對患者的免疫平衡恢復(fù)和炎癥控制效果顯著。

一名68歲的男性患者，在接受MSCs治療前，雙手關(guān)節(jié)無法伸直。在經(jīng)過3年的治療后，他已停用抗風濕藥物5年，雙手能夠自如伸展，關(guān)節(jié)周圍的風濕結(jié)節(jié)逐漸變軟消退。更令人振奮的是，治療后1年和3年的血常規(guī)、肝腎功能和免疫球蛋白檢查均無異常，均在正常范圍內(nèi)。同時，治療后1年和3年的血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）以及治療后3年的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP）均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義。患者的健康指數(shù)（HAQ）和關(guān)節(jié)功能指數(shù)（DAS28）在治療后1年和3年較治療前顯著下降（P＜0.05）。

這項研究表明，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）聯(lián)合抗風濕藥（DMARDs）治療對于類風濕性關(guān)節(jié)炎患者是安全、有效且可行的治療選擇。這不僅為類風濕患者帶來了新希望，也為再生醫(yī)學的發(fā)展提供了寶貴的臨床數(shù)據(jù)。

然而，異體移植的GVHD風險仍存在不確定性，需結(jié)合精準免疫抑制方案優(yōu)化安全性。相較于自體移植，異體策略雖療效持久，但需權(quán)衡免疫排斥與個體化匹配難題。

干細胞治療炎癥性腸病

炎癥性腸病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎等類似，目前尚無特效治療方法，患者疼痛主要依靠藥物緩解。干細胞的發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用后，成為治療炎癥性腸病的新方法。

炎癥性腸病的發(fā)病機制：炎癥性腸病 (IBD) 的特征是胃腸道慢性復(fù)發(fā)性炎癥。潰瘍性結(jié)腸炎 (UC) 和克羅恩病 (CD) 是兩種典型的慢性炎癥性腸病，其病因多種多樣，例如遺傳因素、環(huán)境因素、管腔因素和黏膜免疫紊亂都可能導(dǎo)致該病。

其中最主要跟兩大機制相關(guān)：

1、腸道干細胞損傷與炎癥模型的異質(zhì)性：炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病與腸道干細胞（如Lgr5+隱窩基底干細胞）的損傷模式密切相關(guān)，其丟失程度因炎癥誘導(dǎo)模型而異。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中，Lgr5+干細胞幾乎完全缺失，導(dǎo)致隱窩再生功能崩潰；而TNBS或惡唑酮模型中，干細胞仍部分存留但呈現(xiàn)區(qū)域異質(zhì)性，提示不同損傷機制（化學刺激 vs. 免疫失調(diào)）對干細胞池的破壞方式不同。

此外，IL-10缺陷模型中干細胞滯留現(xiàn)象顯著，表明免疫微環(huán)境失衡（如抗炎因子缺乏）通過干擾干細胞遷移與定位加劇黏膜修復(fù)障礙。這些差異揭示了IBD亞型（如UC與CD）可能對應(yīng)特定的干細胞損傷路徑，為機制分型提供依據(jù)。

2、間充質(zhì)干細胞功能異常與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：IBD的進展還涉及組織駐留間充質(zhì)干細胞（MtSC）的增殖與分化異常。CD患者的MtSC（CD-MtSC）再生能力嚴重受損，PD-L1高表達抑制其免疫調(diào)節(jié)功能，而UC患者的MtSC（UC-MtSC）則表現(xiàn)為Oct4持續(xù)低表達與分化阻滯，導(dǎo)致黏膜修復(fù)缺陷。MtSC表面標志物（如ALDH1A、Grem1）的異常持續(xù)表達進一步擾亂隱窩-間質(zhì)對話，削弱屏障修復(fù)并促進慢性炎癥。

這些發(fā)現(xiàn)表明，MtSC不僅是IBD病理的“受害者”，其功能失調(diào)還可通過PD-L1等分子加劇免疫耐受崩潰，形成“損傷-修復(fù)失衡”惡性循環(huán)，為靶向干細胞重塑黏膜穩(wěn)態(tài)提供新思路。

干細胞移植治療炎癥性腸病

與SLE、RA一樣，利用干細胞治療IBD也成為目前研究的熱點，并取得了一些成果。

與SLE、RA一樣，利用干細胞治療IBD也成為目前研究的熱點，并取得了一些成果。在利用間充質(zhì)干細胞治療IBD小鼠模型的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，病情嚴重程度以劑量依賴性方式降低。干細胞通過增加脾臟和腸系膜淋巴結(jié)中Tr1細胞的比例，并降低Th1和Th17細胞的比例來緩解癥狀。3-吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）隨后被消除，這表明在IBD的治療中，兩者之間可能存在協(xié)同關(guān)系。其中，胚胎來源的干細胞可以提高IGF-1水平，促進上皮細胞再生和損傷修復(fù)，也是治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要干細胞來源。

此外，IBD最重要的治療是通過抗炎藥物修復(fù)受損的腸黏膜屏障，干細胞來源的外泌體可以通過這一途徑發(fā)揮治療作用。研究表明，腹膜內(nèi)注射MSC-Exos可以增加結(jié)腸組織中ZO-1、Occludin和Claudin-1的表達，從而維持腸黏膜的功能和完整性。

外泌體療法的另一個作用是抑制促炎細胞因子的表達，促進抗炎細胞因子的表達，因此，IL-4、IL-10 和 TNF-β 等抗炎因子在治療后往往會上調(diào)，同時還能誘導(dǎo)結(jié)腸炎中 CD4+ T 細胞的分化，平衡 Th2 和 Th17 細胞的關(guān)系，從而改善結(jié)腸炎（圖3）。因此，外泌體的發(fā)現(xiàn)也可能為 IBD 提供一種新的治療方法。然而，目前利用干細胞和外泌體治療 IBD 的臨床病例很少，而且大多數(shù)隨訪時間較短，不能有效體現(xiàn)干細胞的治療機制，因此仍需要大量的臨床試驗進行進一步探索。

干細胞治療多發(fā)性硬化癥

發(fā)病機制：與上述疾病不同的是，多發(fā)性硬化癥是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以脫髓鞘和軸突變?yōu)樘卣鳌?/p>

其中多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機制有兩大因素相關(guān)：

1. 環(huán)境-免疫交互作用與中樞神經(jīng)靶向損傷

MS的核心機制是自身免疫系統(tǒng)異常攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)脫髓鞘與軸突變性。環(huán)境因素與遺傳易感性共同驅(qū)動免疫失調(diào)：

• 環(huán)境風險：兒童期肥胖（高BMI）、維生素D缺乏、EB病毒/巨細胞病毒感染及有機溶劑暴露，通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）激活外周自身反應(yīng)性T細胞，突破血腦屏障。
• 免疫極化失衡：Th1/Th17細胞過度活化，分泌IFN-γ、IL-17等促炎因子，募集小膠質(zhì)細胞及巨噬細胞，形成炎性病灶；同時，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）功能缺陷（如FOXP3表達下調(diào)），導(dǎo)致免疫耐受崩潰。

2. 非編碼RNA與炎癥級聯(lián)的分子樞紐作用

長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為表觀遺傳調(diào)控因子，深度參與MS病理進程：

• lncRNA異常表達：復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）患者中，SNHG1、lincRNA-Cox2等促炎lncRNA上調(diào)，激活NLRP3炎癥小體（ASC/caspase-1通路），驅(qū)動IL-1β釋放；而神經(jīng)保護性lncRNA（如NRC-EGFR）下調(diào)，削弱少突膠質(zhì)細胞再生能力。
• 炎癥-修復(fù)失衡：血清TGF-β1水平降低進一步抑制免疫調(diào)節(jié)與髓鞘修復(fù)，形成“脫髓鞘-軸突損傷-慢性神經(jīng)退行”惡性循環(huán)。

?干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗

目前，在另一項研究中，507名MS患者（包括414名復(fù)發(fā)緩解型MS患者和93名新診斷的繼發(fā)進展型MS患者）被選中接受自體造血干細胞移植。同時，研究發(fā)現(xiàn)，治療后，神經(jīng)退行性 (SPMS) 患者的總體5年生存率為98.8%（而以炎癥為主 [即RRMS] 的患者約為80%）。

中樞神經(jīng)干細胞具有強大的自我更新和分化能力，可以根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境塑造自身形態(tài)，并可通過分泌機制和細胞相互作用在營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)和代謝信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用；重建神經(jīng)與神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的功能；或喚醒內(nèi)源性神經(jīng)細胞以促進神經(jīng)保護和組織修復(fù)。這表明，將這些細胞移植到多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)，可以通過這些機制成為一種潛在的治療策略。

最近一項對120名接受自體造血干細胞移植的MS患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪兩年和四年后復(fù)發(fā)率明顯降低；93%的患者兩年無復(fù)發(fā)，87%的患者四年無復(fù)發(fā)。結(jié)果表明，干細胞移植后患者的生存率和生活質(zhì)量明顯提高。也有研究表明干細胞在治療MS方面有更好的潛力。如外周造血干細胞移植有助于重建患者體內(nèi)的免疫細胞亞群（NK、CD4和CD8），從而減輕炎癥癥狀。尤其是輔助性T細胞和NK細胞的變化，造血干細胞移植后，NK細胞在短時間內(nèi)迅速重建，調(diào)節(jié)輔助性T細胞液的重建，減少炎癥浸潤。與代謝物相比，干細胞移植對外周脂質(zhì)的影響更大，可在短時間內(nèi)降低甘油磷酸膽堿的濃度。神經(jīng)酰胺濃度受自體造血干細胞的影響，與白細胞計數(shù)相關(guān)，在治療后三個月內(nèi)發(fā)生變化，并持續(xù)很長時間。

除了干細胞的分化能力外，它們所來源的細胞外囊泡 (MSC-EVs) 已成為治療MS的新方法。MSC-EVs在治療中主要通過旁分泌信號傳導(dǎo)起作用，其功能似乎與其抗炎、髓鞘刺激、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護作用有關(guān)。

首先，注射MSC-EVs可以抑制白細胞浸潤，減少促炎因子的釋放，抑制小膠質(zhì)細胞的活化并促進促炎小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為抗炎小膠質(zhì)細胞，從而達到抗炎作用。

其次，它還可以上調(diào)小鼠脊髓中 CD4+CD25+FOXP3+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞 (Tregs) 的數(shù)量，降低凋亡標志物STAT1、P53和 Bax 的表達，從而具有神經(jīng)保護作用。治療后患者的病情也可能惡化。接受間充質(zhì)干細胞直接治療的多發(fā)性硬化癥患者可能會出現(xiàn)暫時性腦病，這可能危及生命。因此，需要大量的臨床研究來評估干細胞治療的安全性。

干細胞治療糖尿病

1型糖尿病的發(fā)病機制：除上述疾病外，糖尿病（DM）是一種常見的自身免疫性疾病，是由于胰島β細胞功能障礙，胰島素分泌不足，導(dǎo)致機體糖代謝紊亂，并引發(fā)一系列相關(guān)疾病。臨床上根據(jù)疾病特點可將糖尿病分為兩型。

1型糖尿病好發(fā)于中青年人，患者體型消瘦，存在絕對胰島素抵抗，有典型的“三多一少”癥狀。2型糖尿病好發(fā)于中老年人，患者體脂含量高，存在相對胰島素抵抗，起病緩慢，臨床癥狀隱匿不典型。糖尿病的發(fā)病機制復(fù)雜多樣，常由于自身抗體的出現(xiàn)而導(dǎo)致發(fā)病率高。

1型糖尿病的發(fā)病機制：兩大核心觀點概述

一、自身免疫攻擊導(dǎo)致胰島β細胞選擇性破壞：1型糖尿病的核心病理特征是胰島β細胞的進行性凋亡與功能喪失，本質(zhì)是免疫系統(tǒng)對自身β細胞的錯誤攻擊，具體機制包括：

• 免疫細胞異常活化：遺傳易感個體中，抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）錯誤識別β細胞表面抗原（如胰島素原、谷氨酸脫羧酶 GAD65），將其呈遞給 CD4?輔助性T細胞（Th1/Th17）和 CD8?細胞毒性 T 細胞，觸發(fā)特異性免疫反應(yīng)。活化的T細胞遷移至胰島，分泌干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）等促炎細胞因子，誘導(dǎo)β細胞表達主要組織相容性復(fù)合體（MHC-I/II），進一步加劇自身識別和攻擊。
• 自身抗體的協(xié)同作用：B細胞產(chǎn)生針對β細胞的自身抗體（如胰島素抗體 IAA、GAD 抗體、IA-2 抗體），通過補體依賴的細胞毒性作用或抗體介導(dǎo)的細胞吞噬，直接損傷β細胞。同時，抗體與抗原形成的免疫復(fù)合物激活固有免疫細胞（如巨噬細胞、自然殺傷細胞），釋放活性氧（ROS）和炎癥介質(zhì)，加速β細胞凋亡。
• β細胞的免疫原性暴露：病毒感染、氧化應(yīng)激或代謝紊亂可導(dǎo)致β細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，釋放熱休克蛋白（HSP）、未折疊蛋白等 “危險信號”，激活固有免疫受體（如 TLR3/TLR7），打破免疫耐受，將β細胞標記為 “非己” 靶標。

二、遺傳易感性與環(huán)境因素的交互致病作用：1型糖尿病是遺傳背景與環(huán)境觸發(fā)因素共同作用的結(jié)果，二者通過復(fù)雜機制協(xié)同破壞β細胞功能：

遺傳風險因素：人類白細胞抗原（HLA）基因（尤其是 HLA-DQ 和 HLA-DR 位點）貢獻約 40%-50% 的遺傳易感性，其編碼的 MHC 分子影響抗原呈遞效率和 T 細胞識別閾值。非 HLA 基因（如 IL-2 受體 α 鏈基因IL2RA、蛋白酪氨酸磷酸酶基因PTPN22）則通過調(diào)控免疫細胞活化、凋亡或β細胞功能，進一步放大風險。

環(huán)境觸發(fā)因素：

• 病毒感染：柯薩奇 B 病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒等通過直接感染β細胞（破壞細胞結(jié)構(gòu)）或模擬β細胞抗原（分子模擬），誘發(fā)交叉免疫反應(yīng)；
• 早期營養(yǎng)與腸道菌群：嬰兒期過早接觸牛乳蛋白、維生素D缺乏或腸道菌群失調(diào)（如普氏菌屬減少、促炎菌增多），可能通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫屏障，誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥或自身免疫傾向；
• 表觀遺傳修飾：環(huán)境因素（如高糖、高脂飲食）通過 DNA 甲基化、組蛋白修飾等方式，調(diào)控 β 細胞關(guān)鍵基因（如INS、PDX-1）和免疫相關(guān)基因（如CTLA-4）的表達，在遺傳易感基礎(chǔ)上加速 β 細胞功能衰退。

干細胞移植治療1型糖尿病的臨床案例

目前，糖尿病的治療主要依靠胰島素注射和飲食干預(yù)，尚無徹底治愈糖尿病的最佳方法。隨著科技的發(fā)展和細胞治療在糖尿病中的廣泛應(yīng)用，胰島移植是一種常見的治療方法，但由于個體差異等因素，確定合適的胰腺細胞譜系候選人仍存在爭議。然而，胰島細胞移植可以恢復(fù)胰島細胞對胰島素和胰高血糖素的調(diào)節(jié)，因此是一種安全有效的治療方法。目前，研究人員主要利用干細胞的多能分化潛能來產(chǎn)生可再生細胞用于胰島替代供應(yīng)，從而解決移植胰島細胞短缺的問題。

總體而言，這種方法主要涉及多能干細胞功能的兩個方面：一是其分化治療作用，二是其外泌體（MSC-Exo）作用。來自人類的多能干細胞通常可以作為糖尿病移植治療的來源，主要是通過衍生的胰腺祖細胞的作用，其可以產(chǎn)生單一激素胰島素分泌細胞來解決糖尿病患者胰島素缺乏的問題。這樣，可以誘導(dǎo)多能干細胞在患者體內(nèi)分化，也可以在體外誘導(dǎo)分化，然后移植到患者體內(nèi)進行治療。

2024年9月25日，天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森研究組聯(lián)合北京大學昌平實驗室鄧宏魁研究組在Cell發(fā)表題為“Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient”的研究論文，在國際上首次報道了利用化學重編程誘導(dǎo)多能干細胞制備的胰島細胞移植，治療1型糖尿病的臨床研究。

首位患者在移植后恢復(fù)了內(nèi)源自主性、生理性的血糖調(diào)控，移植75天后完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療，目前療效已穩(wěn)定持續(xù)1年以上（圖1）。該研究初步證明化學重編程多能干細胞制備的胰島細胞療法安全有效，實現(xiàn)了1型糖尿病的臨床功能性治愈。

2025年4月14號，日本一家醫(yī)院表示，已完成一項臨床試驗，通過移植可產(chǎn)生胰島素的誘導(dǎo)多能干細胞來治療1型糖尿病患者，此舉可減輕患者每日注射胰島素的負擔。

京都醫(yī)院于2025年4月14日在京都舉行新聞發(fā)布會。

首例患者于今年2月接受了手術(shù)，醫(yī)生將由iPS細胞分化培養(yǎng)的胰島細胞薄片移植至腹部皮下，以驗證該療法對胰腺功能受損的1型糖尿病患者的安全性。目前患者恢復(fù)良好，已出院并進入為期五年的長期監(jiān)測階段。

干細胞與其他自身免疫性疾病

干細胞治療強直性脊柱炎

強直性脊柱炎 (AS) 是另一種常見的自身免疫性疾病。AS病變中過量的IgG抗體可誘導(dǎo)補體介導(dǎo)和免疫細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，導(dǎo)致病變發(fā)生。AS的病理改變與HLA-B27密切相關(guān)。特別是異常的HLA-B27同型二聚體在 AS 的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。這些已知病因是否與干細胞發(fā)育和分化異常有關(guān)仍不清楚，有待確定。盡管如此，已有研究報告了如何利用干細胞移植治療該疾病。

最近，一項研究報告稱，一名75歲的女性強直性脊柱炎患者，在使用來那度胺、硼替佐米和地塞米松方案誘導(dǎo)緩解失敗后，先接受了卡非佐米治療，隨后又接受了自體造血干細胞移植。移植兩年后，患者的癥狀持續(xù)緩解，且病理未復(fù)發(fā)。因此，該研究表明干細胞移植可能在緩解強直性脊柱炎癥狀方面發(fā)揮作用。然而，由于此類研究數(shù)量較少，需要進行更多基礎(chǔ)實驗來確定是否可以通過干細胞治愈強直性脊柱炎。

干細胞治療自身免疫性溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血是一種以自身免疫性溶血為特征的疾病。人臍帶間充質(zhì)干細胞移植后，Tregs與Bregs的比例升高，患者體內(nèi)免疫細胞亞群的數(shù)量發(fā)生改變，從而達到治療效果。干細胞治療后，干燥綜合征患者體內(nèi)抗炎細胞因子顯著升高，促炎細胞因子水平降低，口干眼干癥狀得到較大緩解，但其治療機制尚不明確。

目前，干細胞治療自身免疫性疾病的能力部分源于其能夠在損傷部位分化為正常細胞，并進行生命周期活動以取代功能失調(diào)的細胞。同時，靶向性可以更準確地將細胞運送到身體所需的部位，提高干細胞作用的效率。另一方面，干細胞分泌的外泌體可以通過體內(nèi)不同的代謝途徑改善患者的癥狀，越來越多的證據(jù)表明，干細胞的治療效果主要通過外泌體產(chǎn)生。例如，來自牙髓干細胞的外泌體可能通過ROS–MAPK–NF-κB P1信號通路抑制脊髓損傷中M65巨噬細胞的極化。滑膜間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可用于軟骨形成和再生。

間充質(zhì)干細胞來源的外泌體通過抑制 miR-141-3p/PTEN/AKT 通路促進肝星狀細胞活化。干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用可以幫助患者重建免疫系統(tǒng)，恢復(fù)自身的免疫應(yīng)答能力，在炎癥和感染的治療中發(fā)揮重要作用。此外，利用化學重編程將體細胞轉(zhuǎn)化為干細胞，擴大了干細胞來源，為干細胞的生成和功能提供了新的途徑。

以上案例表明，干細胞已成為治療自身免疫性疾病可靠有效的方法，而Th17/Treg比例是干細胞調(diào)節(jié)自身免疫的重要方式，也是治療自身免疫性疾病的重要途徑，值得進一步探索。但與此同時，干細胞治療引起的移植排斥等不良后果也值得進一步關(guān)注，只有這樣，才能更好地發(fā)揮干細胞潛在的治療能力。

結(jié)論

自身免疫性疾病（AID）在全球人群中發(fā)病率較高。由于目前尚無針對各類AID的特效治療方案，這給艾滋病患者帶來了沉重的經(jīng)濟負擔和心理負擔。因此，尋找新的有效治療方法仍然是臨床迫切需要。干細胞研究已發(fā)展成為一個可能為多種AID治療提供新方法的領(lǐng)域。事實上，一些典型的AID，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和糖尿病（DM），已被證明在接受干細胞移植治療后，病情均有不同程度的緩解（表1）。

基于干細胞強大的自我更新和分化能力，其在后續(xù)的基礎(chǔ)研究中將得到更廣泛的發(fā)展。然而，由于免疫排斥和倫理要求，干細胞在臨床上的實際應(yīng)用受到一定限制，這是科研人員在干細胞應(yīng)用過程中需要面對的實際問題，也是一個難以解決的難題。顯然，干細胞具備在體內(nèi)和體外定向分化的能力，這一功能及其靶向運輸?shù)淖饔每梢蕴岣吒杉毎委煹男剩@正是科研人員利用干細胞治療疾病的最終目標。

外泌體能夠?qū)⒏杉毎牟糠謨?nèi)容物運送到靶細胞內(nèi)釋放并發(fā)揮其功能，然而分泌體的分離以及如何使外泌體在患者體內(nèi)長期發(fā)揮作用而不被代謝是外泌體應(yīng)用于臨床治療的關(guān)鍵。目前，為了更好地發(fā)揮外泌體的作用，研究人員從干細胞中分離外泌體，并將其與復(fù)合材料結(jié)合，從而在一定程度上避免了外泌體在體內(nèi)的早期代謝。

未來發(fā)展的新方向是明確外泌體治療的靶向途徑，并解決其代謝問題。顯然，隨著干細胞研究的深入，這些問題必將得到妥善解決，干細胞也必將在自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮更大的作用。

參考資料：干細胞及其分泌的外泌體治療自身免疫性疾病的機制 |邊沁科學 (eurekaselect.com)

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