人類(lèi)細(xì)胞重編程技術(shù)的出現(xiàn)改變了生物醫(yī)學(xué)研究將人類(lèi)體細(xì)胞去分化和重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的能力使人們能夠研究活的人類(lèi)細(xì)胞和由iPSCs分化而來(lái)的組織，包括構(gòu)成人類(lèi)大腦的細(xì)胞和組織。現(xiàn)在，隨著技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)能夠生成和研究多種來(lái)源于患者的神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞以及三維腦器官組織。 基于iPSC的研究使人們對(duì)許多疾病有了更深入的了解，目前這些方法正越來(lái)越多地應(yīng)用于精神疾病的研究。

近期，國(guó)際期刊雜志“Schizophrenia Research”發(fā)表了一篇“Harnessing stem cell-based approaches for clinically meaningful discoveries in schizophrenia”（利用干細(xì)胞方法在精神分裂癥領(lǐng)域取得具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)）的研究綜述。

在本期《精神分裂癥研究》特刊中，我們將介紹來(lái)自多個(gè)研究小組的一系列有深度的文章，這些小組正積極利用基于iPSC的方法研究精神分裂癥和相關(guān)的精神病性障礙。

利用干細(xì)胞方法在精神分裂癥領(lǐng)域取得具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)

首先介紹了一些文章，這些文章從人類(lèi)干細(xì)胞的角度對(duì)精神分裂癥的病理生理和致病機(jī)制進(jìn)行了深入的闡述，并指出了當(dāng)前研究的局限性。隨后，編輯導(dǎo)言重點(diǎn)介紹了本期特刊中的兩項(xiàng)研究，它們?cè)噲D解決其中一些局限性。總而言之，這項(xiàng)研究清楚地表明，人類(lèi)干細(xì)胞衍生模型可以為加深對(duì)精神分裂癥神經(jīng)生物學(xué)的理解和尋找新的治療策略提供一條充滿希望的途徑。

1、利用人類(lèi)干細(xì)胞探索精神分裂癥的致病機(jī)制

Sebastian 等人 (2022)在其綜述論文中總結(jié)了過(guò)去10年發(fā)表的研究的一些主要發(fā)現(xiàn)，這些研究使用人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)我們對(duì)精神分裂癥中細(xì)胞類(lèi)型特異性影響的理解。從該總結(jié)中可以清楚地看出，多種細(xì)胞類(lèi)型在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中受到影響，包括：

• 1) 神經(jīng)祖細(xì)胞耗竭，
• 2) 神經(jīng)發(fā)生/神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生缺陷，
• 3) GABA能中間神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、谷氨酸能興奮性神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、腦內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)改變，這些改變具有功能影響。

最后，這些改變中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)共同特征是氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，這在使用各種細(xì)胞類(lèi)型的二維細(xì)胞培養(yǎng)物以及三維腦類(lèi)器官中觀察到。然而，線粒體功能是否是該疾病的因果或結(jié)果仍有待確定。

2、基因組學(xué)和干細(xì)胞在精神分裂癥治療中的應(yīng)用概述

Choudhary 等人 (2022)在Sebastian 等人 (2022)的綜述基礎(chǔ)上，從人類(lèi)iPSC研究中遺傳特征的角度回顧了現(xiàn)有文獻(xiàn)。首先，他們強(qiáng)調(diào)，已從精神分裂癥常見(jiàn)或罕見(jiàn)變異研究中鑒定出超過(guò)100個(gè)基因組位點(diǎn)，這些位點(diǎn)有望幫助理解精神分裂癥的病理生理學(xué)。此外，研究也開(kāi)始通過(guò)鑒定差異表達(dá)基因和非編碼RNA來(lái)解析精神分裂癥的轉(zhuǎn)錄組圖譜。雖然這些發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對(duì)精神分裂癥遺傳基礎(chǔ)的理解，但這些基因組變異的致病作用在動(dòng)物模型中難以重現(xiàn)和復(fù)制。

然而，基于人類(lèi)iPSC的模型，利用二維神經(jīng)元培養(yǎng)和三維腦類(lèi)器官，為闡明這些基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥中的機(jī)制意義提供了一條充滿希望的途徑。例如，已鑒定出涉及WNT信號(hào)失調(diào)、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙的關(guān)鍵細(xì)胞和分子通路。作者指出，這些研究主要針對(duì)具有不同臨床表型的不同精神病亞型進(jìn)行，需要進(jìn)一步研究利用生物學(xué)或行為標(biāo)記對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行臨床分層。作者還提出，需要進(jìn)一步改進(jìn)人類(lèi)干細(xì)胞建模的方法，以重現(xiàn)更真實(shí)的體內(nèi)腦環(huán)境。

3、精神疾病中常見(jiàn)和罕見(jiàn)遺傳因素的建模

Muhtaseb和Duan (2022)撰寫(xiě)了一篇及時(shí)的評(píng)論，探討了彌合精神疾病遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)與疾病生物學(xué)之間差距的迫切需求。為了對(duì)精神病學(xué)中的疾病機(jī)制做出因果推斷，作者建議謹(jǐn)慎定義研究問(wèn)題和實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，并著眼于開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)且有力的研究。這種方法將使研究人員能夠克服文獻(xiàn)中目前存在的一些局限性，例如干細(xì)胞系數(shù)量較少以及單變異/基因研究。因此，建立一個(gè)穩(wěn)健且可重復(fù)的疾病模型至關(guān)重要，該模型可以通過(guò)CRISPR/Cas9基因編輯和/或單細(xì)胞多組學(xué)方法等新方法進(jìn)行擴(kuò)展。

他們還建議通過(guò)模擬環(huán)境特異性調(diào)控、基因與環(huán)境的相互作用以及線粒體DNA突變來(lái)解釋遺傳性缺失的功能效應(yīng)。最后，鑒于精神疾病的多基因性質(zhì)，作者建議通過(guò)在人類(lèi)干細(xì)胞中使用多重CRISPR/Cas9編輯來(lái)擾亂網(wǎng)絡(luò)，從而對(duì)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)變異/基因進(jìn)行建模。

4、精神疾病中的線粒體改變

Ni等人（2022）進(jìn)一步深入研究了線粒體功能障礙在精神分裂癥、重度抑郁癥和雙相情感障礙等精神疾病中的致病作用。為了支持他們的假設(shè)，作者對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)研究進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)綜述，這些研究使用了組織、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)和干細(xì)胞研究，表明線粒體異常會(huì)影響神經(jīng)元功能，進(jìn)而表現(xiàn)為大腦行為紊亂。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)了一系列精神疾病中的線粒體改變，每種疾病的治療方法可能不同。例如，改善線粒體功能的藥物已被證明對(duì)一系列精神疾病具有臨床益處，并且根據(jù)動(dòng)物研究，這些策略可以起到預(yù)防作用。然而，仍需進(jìn)一步研究以了解線粒體功能障礙在精神疾病中的致病作用并優(yōu)化治療策略。

5、精神分裂癥的突觸功能障礙與認(rèn)知

Santarriaga等人（2023年）對(duì)突觸功能障礙在認(rèn)知障礙中的作用進(jìn)行了綜述，并總結(jié)了評(píng)估突觸功能障礙在精神分裂癥中作用的人類(lèi)干細(xì)胞研究。 作者指出，遺傳學(xué)、尸體解剖、神經(jīng)影像學(xué)和iPSC研究都有證據(jù)表明，突觸功能障礙可能導(dǎo)致精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙。他們表明，iPSC衍生神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)反映了尸檢數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的特征，并與全基因組關(guān)聯(lián)研究的證據(jù)相一致。此外，他們承認(rèn)突觸表型存在變異，這可能是由于正在研究的精神分裂癥患者屬于特定亞型。

他們還指出，利用基于人類(lèi)iPSC的模型研究與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)的不同細(xì)胞和分子通路（如免疫、線粒體和突觸通路功能障礙）的交叉點(diǎn)非常重要。 雖然這些發(fā)現(xiàn)令人振奮，但要更好地了解體內(nèi)外突觸功能障礙的作用以及它如何影響精神分裂癥患者的體內(nèi)認(rèn)知表現(xiàn)，還需要進(jìn)一步的工作。

6. 22q11.2缺失攜帶者的臨床、神經(jīng)影像學(xué)和分子學(xué)考慮

Reid 等人 (2022)在其先導(dǎo)研究中貢獻(xiàn)了原創(chuàng)性成果，該研究的對(duì)象為由兩例臨床表型各異的22q11.2缺失攜帶者（一例被診斷為自閉癥譜系障礙、輕度智力障礙和精神分裂癥，另一例患有心臟缺陷但無(wú)精神疾病診斷）產(chǎn)生的人類(lèi)iPSC。

基于¹⁸F-DOPA PET成像，兩例均顯示出高水平的多巴胺合成能力。這些細(xì)胞系以及來(lái)自神經(jīng)正常個(gè)體的細(xì)胞系被用于從干細(xì)胞中發(fā)育中腦多巴胺能神經(jīng)元，以更好地了解與多巴胺神經(jīng)影像學(xué)表型相關(guān)的分子變化，以及這些變化是否獨(dú)立于臨床表型而發(fā)生。作者發(fā)現(xiàn)，兩例22q11.2缺失細(xì)胞系之間存在與多巴胺代謝和信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因表達(dá)改變。作者建議，未來(lái)的機(jī)制研究在選擇用于生成干細(xì)胞的供體時(shí)應(yīng)考慮臨床、遺傳和分子信息。

7、利用CRISPR/Cas9編輯ZMYND11在精神分裂癥中的生物學(xué)影響

Tordai 等人（2024年）發(fā)表了一項(xiàng)原創(chuàng)性研究成果，利用人類(lèi)干細(xì)胞模型和CRISPR/Cas9編輯技術(shù)研究了新突變?cè)诰穹至寻Y中的作用。作者使用了一個(gè)精神分裂癥病例-父母三人組，其中精神分裂癥患者攜帶鋅指MYND結(jié)構(gòu)域含蛋白11（ZMYND11）的1495C>T無(wú)義從頭突變。 ZMYND11與精神分裂癥相關(guān)的生物過(guò)程有牽連，在神經(jīng)元中，它是神經(jīng)元分化的抑制因子。 研究人員從這三組細(xì)胞中產(chǎn)生了海馬神經(jīng)元祖細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞。

作者發(fā)現(xiàn)，海馬祖細(xì)胞形態(tài)得以保留，但轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了變化，神經(jīng)元分化基因上調(diào)，細(xì)胞粘附基因下調(diào)。 作者還發(fā)現(xiàn)了功能性改變，在鈣成像實(shí)驗(yàn)中對(duì)谷氨酸的反應(yīng)性降低就是證明。 這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究表明，可以利用人類(lèi)干細(xì)胞模型對(duì)精神分裂癥的新生突變進(jìn)行機(jī)理研究。

結(jié)束語(yǔ)：精神分裂癥和相關(guān)的精神病性障礙在現(xiàn)象學(xué)、多效性、病因、遺傳學(xué)和基因-環(huán)境相互作用方面極其復(fù)雜。精神分裂癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）表明，存在數(shù)百種與疾病診斷相關(guān)的常見(jiàn)變異，但效應(yīng)量非常小。對(duì)稀有拷貝數(shù)變異的研究已鑒定出許多具有強(qiáng)效應(yīng)量的基因，但這些遺傳差異很少見(jiàn)，并不一定能重現(xiàn)絕大多數(shù)患者的潛在疾病過(guò)程。基于iPSC的細(xì)胞模型，結(jié)合基因編輯和多組學(xué)研究中的尖端方法，為創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)研究提供了廣泛的機(jī)會(huì)。

然而，導(dǎo)致精神病的人腦中微妙而細(xì)微的差異并不適合簡(jiǎn)單的還原模型。要將干細(xì)胞治療精神分裂癥基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展轉(zhuǎn)化為臨床上有意義的進(jìn)展，需要采取多管齊下的合作方式，包括實(shí)驗(yàn)室和臨床之間的動(dòng)態(tài)交流和合作。更深入地認(rèn)識(shí)臨床的復(fù)雜性，結(jié)合對(duì)明確定義的患者的體內(nèi)和體外平行研究，可以更細(xì)致地了解精神病性障礙各個(gè)臨床領(lǐng)域背后的生物學(xué)原理。

參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996424003773#bb0165

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