視網膜變性是全世界超過3000萬人失明和視力受損的主要原因，并且可以永久破壞視網膜神經節細胞。視網膜退行性疾病會導致不可逆轉的視力喪失，并且通常會導致生活質量下降。由于視網膜神經節細胞不能再生，目前需要尋找治療方法。間充質干細胞已被確定具有治療潛力，可以逆轉這些疾病已經造成的損害并恢復視力。間充質干細胞也是許多病理學中最常用的再生細胞類型。

目前，研究人員在對動物，特別是大鼠進行測試時，已經顯示出可喜的結果。本綜述概述了使用間充質干細胞治療恢復視力喪失的最新進展。

干細胞治療視網膜變性疾病

視網膜較差的再生能力導致逆轉視力喪失的治療過程有限。破壞視網膜細胞的一些方式包括光誘導損傷、氧化應激和遺傳突變^[1]。任何上述細胞的細胞死亡都可能導致視網膜退化并導致不可逆轉的變化。由于缺乏治療視網膜退行性疾病的方法，干細胞替代療法已經變得非常流行，因為它提供了將曾經無法治愈的視力喪失轉化為可能的再生潛力的見解^[2]。

干細胞的想法是，通過將細胞重新引入眼睛，我們將能夠恢復由退行性視網膜疾病引起的視力[2]。干細胞可以作為身體的修復系統，從一個未分化的細胞開始，然后發展成一個特定的細胞 [3]。雖然干細胞是一種未分化細胞，但它們可以經歷增殖，然后受到細胞因子刺激，成為一種特殊的特化細胞 [4]。有幾種類型的干細胞用于治療視網膜退行性疾病：視網膜祖細胞 (RPC)、胚胎干細胞 (ESC)、誘導多能干細胞 (iPS)、間充質干細胞 (MSC) 和骨髓來源的VSEL。RPCs起源于胎兒或新生兒視網膜，并在胚胎發育過程中產生所有的視網膜細胞。（圖 1）顯示了干細胞的來源以及它們如何被輸送到視網膜。

干細胞治療視網膜退行性疾病的作用機制

1.分化作用：間充質干細胞具有對視網膜細胞的巨大分化潛力。包括：光感受器、無長突細胞、視網膜神經節細胞、BPE樣等細胞。

2.旁分泌作用：間充質干細胞能分泌多種細胞因子、生長因子及外泌體。間充質干細胞的旁分泌活性有助于視網膜細胞的修復和復蘇。且MSCs的歸巢作用有助于提高深層視網膜中感光細胞的存活率，從而提高視功能。

3.調控免疫炎癥反應：眼內免疫系統的失調是一種常見于AMD、青光眼、糖尿病視網膜病變和葡萄膜炎的病理狀態，其表現為促炎細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶（MMPS）的深度釋放，逐漸導致內皮細胞緊密連接蛋白的喪失、破壞和滲漏，從而促進免疫細胞浸潤。而間充質干細胞具有調節眼內免疫炎癥反應的能力。

4.抗新生血管生成：大量的臨床前研究和臨床研究同樣證實了間充質干細胞在抗新生血管生成治療中的潛力。

間充質干細胞及其與視網膜退行性疾病的關系

間充質干細胞 (MSC) 是目前研究最多的成體干細胞類型，因為它們可能參與視網膜疾病的再生治療。這些細胞大部分來自脂肪組織或骨髓，很容易從這些區域分離出來。它們具有多種特性，例如具有分化潛能、粘附在塑料表面的能力、產生細胞因子和生長因子、參與組織發育和再生等。MSCs 產生生長因子的能力被認為是其治療潛力的主要貢獻者。

對于視網膜再生，MSCs可以產生肝細胞生長因子 (HGF)、神經生長因子 (NGF)、神經膠質細胞衍生的神經營養因子 (GDNF)、胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、色素上皮生長因子 (PEGF) ),?纖維細胞生長因子 (FGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)、表皮生長因子 (EGF)、血管生成素-1、促紅細胞生成素、VEGF和TGF-β。如前所述，MSCs可以分化成視網膜細胞，這已被幾位研究人員發現。進行了一項研究，以復制受損的視網膜與培養的小鼠骨髓間充質干細胞。將MSCs培養7天后，結果顯示 MSCs 分化為具有視網膜細胞標志物并產生神經營養因子[21]。

干細胞治療在視網膜退行性疾病和糖尿病視網膜病變中的研究現狀

目前，科研人員已經開展使用胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質干細胞治療視網膜退行性疾病的相關研究。

間充質干細胞治療視網膜退行性疾病

在一項12名患有晚期干性AMD和地圖狀萎縮的患者的I/IIa期臨床試驗(NCT02286089) 中期報告中，試驗顯示人胚胎干細胞分化的視網膜色素上皮細胞在治療過程中具有良好的安全性，長期隨訪在視網膜檢測到移植細胞，并觀察到地圖狀萎縮邊界處視網膜色素上皮細胞層的恢復。

誘導多能干細胞也表現出可以改善退行性視網膜疾病的效果。在靈長類動物模型中，將誘導多能干細胞衍生的視網膜細胞移植到視網膜上修復，結果表明移植的細胞可以整合到視網膜中并與宿主細胞形成突觸連接，改善了視網膜電圖等等指標。

不過，胚胎干細胞需要配型和免疫抑制，也存在倫理問題，誘導多能干細胞分化潛能太大有致瘤的風險，相較而言，間充質干細胞的在臨床應用中仍然具有天然的優勢，并且已有有大量研究顯示其治療視網膜變性的安全性和潛力。

2020年，韓國一項I期臨床試驗中，間充質干細胞移植治療外傷性視神經病變是安全的，沒有嚴重不良反應發生，同時患者存在視力提高的表現。（Doi：10.2217/rme.2020.0044）

2021年，另一項最新的I期臨床試驗結果被報道，有多達50例以上患有色素視網膜炎的患者接受了來自間充質干細胞的移植治療，在6個月的隨訪期中，近一半的患者眼睛表現出視力改善，并且沒有出現嚴重不良反應事件。由于AMD等視網膜變性疾病也是屬于衰老附帶的疾病，因此間充質干細胞治療視網膜變性疾病并不完全依靠分化與增殖，只要它能夠定置在視網膜某個非特異的位置，其分泌的外泌體也可以帶來豐富的神經營養因子，促進疾病的恢復。

2020 年Kahraman等對八名患有退行性黃斑疾病的患者進行了一項研究，這些患者的一只眼睛中植入了脂肪組織來源的間充質干細胞。這些患者被臨床診斷為年齡相關性黃斑變性或 Stargardt 黃斑營養不良。研究人員確定了它們用于脂肪組織而不是骨髓來源的MSCs，因為他們能夠更容易地收獲它，具有更快的擴張和更高的蛋白質分泌。目標是評估無法治愈的視網膜疾病，并查看干細胞療法是否有任何潛力。

該研究的結果包括8名患者中的7名患者的視力和視野檢查有所改善，而他們的另一只眼睛則在惡化。

間充質干細胞治療糖尿病視網膜病變

Gaddam等人進行了薈萃分析，在2019年通過不同的臨床試驗研究間充質干細胞如何幫助逆轉糖尿病視網膜病變引起的視力喪失。

一項研究發現，脂肪干細胞和骨髓間充質干細胞都是恢復視網膜的有前途的選擇。這部分是因為已發現脂肪干細胞在功能和表型上與周細胞相似。該研究是在出現糖尿病性視網膜病變早期癥狀的大鼠身上進行的。在大鼠的眼睛中注射脂肪干細胞，并監測其視網膜功能是否有所改善。使用視網膜電圖，結果發現大鼠血管附近的滲漏和凋亡細胞顯著減少。這意味著注射的脂肪干細胞似乎可以改善這些大鼠的視網膜功能。脂肪干細胞也被證明可以分化成周細胞，而周細胞通常在糖尿病視網膜病變患者中丟失。

另一項研究將脂肪干細胞注入糖尿病小鼠眼睛的玻璃體腔中。這項研究發現，脂肪干細胞可以減少氧化損傷并防止RGC丟失的發生。這是一個重要的發現，因為RGC丟失是糖尿病性視網膜病變發作的關鍵事件。目前，針對脂肪和骨髓間充質干細胞的使用及其對修復視網膜損傷的作用，正在進行多項人體臨床試驗。這些臨床試驗之一的例子包括將骨髓間充質干細胞給予因糖尿病性視網膜病變引起的不可逆視力喪失的受試者。然而，這些試驗仍處于試點階段，正在等待其實施的安全性和可行性得到批準^[5]。

干細胞治療視網膜變性疾病需要解決的問題

在間充質干細胞成為治療視網膜變性的可行方法之前，需要解決許多問題。

第一個問題是視網膜干細胞移植的安全性。許多專家擔心，由于公眾對干細胞療法潛在成功的認識，許多行業將過早地將這些干預措施商業化，或者沒有適當的臨床研究設計。從而引發安全隱患。

另一個需要考慮的安全方面是涉及手術期間的移植技術。目前輸送干細胞的手術技術存在必須解決的風險因素，例如視網膜穿孔、脫離、組織損傷等，這可能對患者的視力造成更大的損害。

干細胞研究也引發了倫理和政治爭議，尤其是在知情同意方面。很多時候，I期臨床試驗中的人們期望他們會從試驗中受益，然而，事實并非如此。I期試驗旨在研究實驗的安全性，而不是有效性。這導致了“治療誤解”，許多患者高估了他們的益處。研究人員必須就臨床試驗的作用對患者進行教育，而不是給他們不切實際的希望。像這樣的倫理問題需要進行討論，以便在未來提供適當的干細胞研究。

結論

盡管在批準間充質干細胞療法作為一種治療方法之前還有許多問題需要解決，但從上述研究中獲得的結果為未來提供了一個有希望的選擇。這種使用脂肪來源或骨髓來源的間充質干細胞的前瞻性選擇將影響改善許多患有視網膜退行性疾病和糖尿病性視網膜病變的人的生活質量。

隨著干細胞生物學的不斷發展和研究，有望治療目前“不可逆”的視網膜退行性疾病和糖尿病性視網膜病變，許多人正在和將要受到影響。

參考資料：

[1]Athanasiou D, Aguilà M, Bevilacqua D, Novoselov SS, Parfitt DA, et. al. (2013) The cell stress machineryand retinal degeneration. FEBS Lett. 587(13):2008-17.

[2]Jeon S, Oh IH. (2015) Regeneration of the retina: toward stem cell therapy for degenerative retinal diseases. BMB Rep. 48(4):193-9.

[3]McCulloch EA, Till JE. (2005) Perspectives on the properties of stem cells. Nat Med. 11(10):1026-8.

[4]Rao RC, Dedania VS, Johnson MW. (2017) Stem Cells for Retinal Disease: A Perspective on the Promise and Perils. Am J Ophthalmol. 179:32-38.

[5]Sriprachodaya G,Periasamy R, Gangaraju. (2019) Adult Stem Cell Therapeutics in Diabetic Retinotherapy. Int J Mol Sci. 30;20(19):4876.

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