亨廷頓舞蹈癥是一種破壞性的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，在美國(guó)、歐洲和澳大利亞，每 100,000 人中就有 5 人受到影響。它通常會(huì)導(dǎo)致面部和身體的不自主運(yùn)動(dòng)，以及癡呆癥。癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化，最終使受影響的人完全依賴他人的幫助。今天沒(méi)有有效的治療方法。干細(xì)胞研究如何導(dǎo)致新的治療方法？

亨廷頓舞蹈癥：干細(xì)胞療法如何為其提供幫助？

關(guān)于亨廷頓舞蹈癥我們知道什么？

亨廷頓舞蹈病 (HD) 是一種遺傳性疾病，它會(huì)破壞大腦中的“中型多刺神經(jīng)元”(MSN)，從而導(dǎo)致情緒變化、智力衰退和運(yùn)動(dòng)受損。

癥狀通常出現(xiàn)在35-50歲之間的患者中，但可以更早開(kāi)始。

HD是由亨廷頓基因中重復(fù)40次以上的“CAG”DNA序列引起的，重復(fù)35次以上的人有患HD的風(fēng)險(xiǎn)。

目前沒(méi)有治療亨廷頓舞蹈病的方法。

干細(xì)胞一直是研究HD許多方面的寶貴工具，從HD如何導(dǎo)致MSN死亡到測(cè)試新療法。

關(guān)于亨廷頓舞蹈癥的研究人員在研究什么？

亨廷頓基因使一種蛋白質(zhì)對(duì)神經(jīng)元很重要，但科學(xué)家們?nèi)栽谂α私膺@種蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的作用以及為什么過(guò)多的“CAG”重復(fù)會(huì)導(dǎo)致MSN死亡。

研究人員正在使用由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 制成的MSN來(lái)模擬HD并觀察HD的進(jìn)展情況。iPSC還用于快速測(cè)試新的HD藥物、基因療法和其他療法，其速度比iPSC面世之前更快。

研究正在研究如何將大腦（神經(jīng)）干細(xì)胞移植到患者的大腦中以修復(fù)大腦并可能再生MSN和其他所需的腦細(xì)胞。

干細(xì)胞治療亨廷頓舞蹈病的挑戰(zhàn)是什么？

目前尚無(wú)批準(zhǔn)的HD干細(xì)胞療法。神經(jīng)干細(xì)胞移植已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)治療HD患者的試驗(yàn)研究，但這些治療仍必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能證明它們是安全有效的。

必須開(kāi)發(fā)合乎道德且可靠的神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源。iPSC和胚胎干細(xì)胞可能能夠制造大量的神經(jīng)干細(xì)胞，但這些細(xì)胞必須是均勻的、可預(yù)測(cè)的和安全的。如果它們沒(méi)有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏y(cè)試，多能干細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致癌癥或其他危及生命的并發(fā)癥。

關(guān)于亨廷頓舞蹈病：亨廷頓舞蹈病 (HD) 主要影響大腦中稱為中型多刺神經(jīng)元 (MSN) 的神經(jīng)細(xì)胞。MSN 接收并協(xié)調(diào)來(lái)自大腦中其他神經(jīng)元的信息，以控制運(yùn)動(dòng)、智力過(guò)程和情緒。雖然亨廷頓舞蹈癥最著名的運(yùn)動(dòng)異常是稱為舞蹈病的不自主的急促運(yùn)動(dòng)，但亨廷頓舞蹈癥會(huì)導(dǎo)致一系列運(yùn)動(dòng)異常，包括運(yùn)動(dòng)減慢、肌張力障礙（比舞蹈病所見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)更長(zhǎng)時(shí)間和扭曲）、難以協(xié)調(diào)準(zhǔn)確的運(yùn)動(dòng)和平衡異常. 運(yùn)動(dòng)異常會(huì)影響身體的廣泛區(qū)域，包括軀干四肢、面部、眼睛以及控制言語(yǔ)和吞咽的肌肉。運(yùn)動(dòng)異常是最明顯的癥狀，

在HD中，大量的MSN被損壞和破壞。大腦中其他一些類型的神經(jīng)元似乎也受到影響，例如皮質(zhì)神經(jīng)元。出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的人最常見(jiàn)的年齡是在35-50歲左右，盡管癥狀可以早于或晚于此開(kāi)始，并且一些情緒和思維問(wèn)題可以在運(yùn)動(dòng)前很久就以微妙的方式出現(xiàn)出現(xiàn)問(wèn)題。人們可能會(huì)以不同的方式受到影響，尤其是在病情的早期，但總的來(lái)說(shuō)，這種情況會(huì)在兩到三年的時(shí)間內(nèi)發(fā)展。

HD是一種遺傳性疾病。父母患病的孩子有50%的機(jī)會(huì)遺傳導(dǎo)致該疾病的遺傳缺陷。這種錯(cuò)誤發(fā)生在含有亨廷頓蛋白質(zhì)代碼的基因中。有缺陷的基因會(huì)導(dǎo)致身體產(chǎn)生有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白，這最終會(huì)導(dǎo)致 MSN 和其他神經(jīng)元的丟失。

亨廷頓病和“CAG重復(fù)”：“DNA字母表”由四個(gè)字母組成：C、A、G和T。這四個(gè)核酸單元以不同的順序組合形成DNA鏈。在其非疾病版本中，亨廷頓基因包含多達(dá)35個(gè)CAG序列重復(fù)。超過(guò)40次重復(fù)會(huì)導(dǎo)致一個(gè)人在其生命的某個(gè)階段患上亨廷頓舞蹈癥（盡管他們患上亨廷頓舞蹈癥的年齡仍然很難預(yù)測(cè)）。36-39次重復(fù)是灰色區(qū)域；具有這些重復(fù)數(shù)字的人可能會(huì)患亨廷頓舞蹈癥（風(fēng)險(xiǎn)隨著重復(fù)數(shù)字的增加而增加），但有些人可能不會(huì)在他們的一生中發(fā)展。

有趣的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)該基因首先出現(xiàn)在一種名為盤基網(wǎng)柄菌的變形蟲中，完全沒(méi)有任何CAG重復(fù) 。隨著新物種的進(jìn)化，亨廷頓基因中的CAG出現(xiàn)并在神經(jīng)系統(tǒng)逐漸復(fù)雜的物種中數(shù)量增加，這表明較長(zhǎng)的CAG重復(fù)序列對(duì)神經(jīng)元具有有益作用。

亨廷頓病現(xiàn)在如何治療？

目前沒(méi)有有效的治療方法來(lái)阻止或逆轉(zhuǎn)HD的進(jìn)展，但有一些方法可以幫助使癥狀更易于控制。例如，一些藥物可能有助于抑制某些人的不自主運(yùn)動(dòng)（盡管此類藥物可能有副作用，因此不應(yīng)輕易開(kāi)始），抑郁癥和精神病可以使用針對(duì)此類癥狀的藥物來(lái)治療一般人口。也可以使用其他藥物，這取決于個(gè)人的需要和癥狀。言語(yǔ)治療被廣泛用于改善溝通以及進(jìn)食和吞咽困難，職業(yè)治療師、心理學(xué)家、牙醫(yī)、社會(huì)工作者和物理治療師也有參與的地方。

然而，由于缺乏疾病緩解療法，科學(xué)家們正在努力尋找新的治療方法。其中一個(gè)非常重要的部分是了解遺傳錯(cuò)誤如何導(dǎo)致中型多刺神經(jīng)元的丟失，以及由此產(chǎn)生的疾病癥狀，以便可以正確設(shè)計(jì)最有效的新療法。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試一些潛在的新療法。然而，重要的是要認(rèn)識(shí)到，一種治療方法從實(shí)驗(yàn)性臨床試驗(yàn)到可用于社區(qū)可能需要很長(zhǎng)時(shí)間。正在考慮范圍廣泛的治療策略，包括各種藥物治療、基因療法、運(yùn)動(dòng)和康復(fù)研究以及替代丟失的中型多刺神經(jīng)元的方法。

干細(xì)胞如何對(duì)亨廷頓病提供幫助？

干細(xì)胞提供了在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)和研究大量細(xì)胞的機(jī)會(huì)。有幾種不同類型的干細(xì)胞，科學(xué)家們正在研究使用它們來(lái)應(yīng)對(duì)HD挑戰(zhàn)的多種方法：

• 研究和了解疾病： 研究人員可以使用某些種類的干細(xì)胞來(lái)培養(yǎng)大量在HD中受損的細(xì)胞類型。也可以使這些細(xì)胞攜帶導(dǎo)致HD的遺傳缺陷。然后，這些細(xì)胞可用于研究，以準(zhǔn)確揭示疾病的發(fā)病機(jī)制以及正常基因在健康大腦中的功能。

• 開(kāi)發(fā)新藥： 與上述相同種類的細(xì)胞可用于尋找和測(cè)試新藥。

• 替換丟失的細(xì)胞： 在未來(lái)，科學(xué)家們希望能夠使用干細(xì)胞培育出新的、健康的MSNs，這些MSNs可以移植到患者體內(nèi)以替換被疾病破壞的細(xì)胞。

目前治療亨廷頓病的研究

了解亨廷頓病和藥物發(fā)現(xiàn)

如上所述，亨廷頓基因包含一個(gè)稱為“CAG 重復(fù)序列”的DNA片段——由三個(gè)單位（C、A和G）組成的DNA 片段，它們以相同的順序出現(xiàn)多次。健康基因包含少于35個(gè)CAG重復(fù)，但HD患者有一個(gè)包含太多CAG重復(fù)的突變版本。CAG序列的這些額外拷貝構(gòu)成了一種有缺陷的、有毒的亨廷頓蛋白。CAG重復(fù)次數(shù)越高，Huntingtin 的毒性越大，疾病癥狀出現(xiàn)的時(shí)間也越早。

研究突變亨廷頓蛋白的科學(xué)家們提出了這樣一個(gè)問(wèn)題——這種蛋白質(zhì)的變化如何對(duì)MSN造成損害？不幸的是，亨廷頓蛋白與許多其他蛋白質(zhì)相互作用并影響我們細(xì)胞中的多個(gè)過(guò)程，因此它究竟如何促進(jìn)疾病進(jìn)展仍然未知。為了研究這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們使用了疾病模型：設(shè)計(jì)用于在實(shí)驗(yàn)室中代表HD的系統(tǒng)，以便可以在患者體外進(jìn)行研究。干細(xì)胞被用于開(kāi)發(fā)這些模型來(lái)研究疾病及其進(jìn)展。

例如，誘導(dǎo)性多能 (iPS) 細(xì)胞可以由HD患者的肌肉或皮膚制成。然后可以在實(shí)驗(yàn)室中將它們的數(shù)量擴(kuò)大許多倍，然后再進(jìn)行處理以說(shuō)服它們發(fā)育成神經(jīng)元。來(lái)自六個(gè)美??國(guó)實(shí)驗(yàn)室和兩個(gè)歐洲實(shí)驗(yàn)室的HD研究人員組成的聯(lián)盟實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，并且這項(xiàng)工作由加利福尼亞的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立驗(yàn)證。以這種方式獲得的iPS細(xì)胞與受HD影響的人具有相同的遺傳密碼，并且是由具有不同數(shù)量的CAG重復(fù)的人制成的。當(dāng)這些不同的 iPS細(xì)胞被用于制造MSN時(shí)，具有較長(zhǎng)CAG重復(fù)的神經(jīng)元更容易受到不同壓力的影響，并表現(xiàn)出患者體內(nèi)發(fā)生的疾病的許多特征。研究人員希望這些iPS細(xì)胞系統(tǒng)現(xiàn)在可以幫助他們揭示HD的確切工作原理。  

也可以使用這些細(xì)胞模型來(lái)篩選可能具有治療應(yīng)用的藥物。今天的技術(shù)提供了機(jī)械系統(tǒng)，使研究人員能夠在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)測(cè)試數(shù)百萬(wàn)種化合物，看看它們是否會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生有用的影響。這些系統(tǒng)是藥物發(fā)現(xiàn)的寶貴工具，但它們需要大量正確類型的細(xì)胞（例如神經(jīng)元），這些細(xì)胞必須具有正在研究的疾病。HD iPS 細(xì)胞模型可用于篩選可能能夠改變疾病的藥物。

更換丟失的細(xì)胞

大多數(shù)（盡管不是全部）HD癥狀是由于大腦中多刺神經(jīng)元的丟失。因此，科學(xué)家們的努力一直集中在獲得新的 MSN 來(lái)替換損壞的MSN 上。在2000年和2006年，醫(yī)生報(bào)告了將胎兒神經(jīng)元移植到少數(shù)HD患者的大腦中。移植物存活的患者在六年期間的運(yùn)動(dòng)和心理癥狀均有所改善。這提供了“概念證明”，這意味著它表明新細(xì)胞移植可以改善HD的癥狀，但它并沒(méi)有告訴我們?cè)摮绦虻目煽啃浴Ａ旰螅琀D癥狀再次惡化，這表明該過(guò)程尚未達(dá)到最佳狀態(tài)，并告訴我們需要用胎兒細(xì)胞做更多的工作才能弄清楚如何以最佳方式進(jìn)行此過(guò)程。使用這些胎兒MSN的改進(jìn)程序可能有助于治療HD。

目前的臨床試驗(yàn)正在研究這一想法，但存在一些重大的科學(xué)和技術(shù)問(wèn)題。例如，使用取自流產(chǎn)胎兒的組織只能提供非常有限的細(xì)胞來(lái)源，無(wú)法純化或改良。干細(xì)胞可以提供一種有價(jià)值的替代品。

研究人員希望利用胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞作為用于HD治療的中型多刺神經(jīng)元的無(wú)限來(lái)源。iPS細(xì)胞可以從沒(méi)有亨廷頓氏遺傳缺陷的人身上產(chǎn)生。從理論上講，它們也可以由亨廷頓舞蹈癥患者的皮膚制成，研究人員使用基因編輯技術(shù)糾正了遺傳問(wèn)題，使細(xì)胞產(chǎn)生功能齊全的亨廷頓蛋白。MSN現(xiàn)在已經(jīng)從經(jīng)過(guò)基因校正的 iPS細(xì)胞中生長(zhǎng)出來(lái)，并顯示出健康的跡象，例如在實(shí)驗(yàn)室中，它們與來(lái)自沒(méi)有HD的人的MSN一樣對(duì)細(xì)胞死亡具有抵抗力。還需要更多的研究，但這種方法有一天可能意味著亨廷頓舞蹈癥患者可以使用來(lái)自他們自己皮膚的“修正”細(xì)胞接受腦細(xì)胞移植。

這兩種類型的干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞和 iPS 細(xì)胞）都有能力制造身體的所有不同細(xì)胞，因此面臨的挑戰(zhàn)是找到一種方法來(lái)引導(dǎo)它們只制造MSN。許多實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)了協(xié)議來(lái)區(qū)分具有MSN特征的神經(jīng)元與人類胚胎干細(xì)胞。正在進(jìn)行的工作是測(cè)試這些神經(jīng)元與真正的MSNs的相似程度，以及一旦將它們移植到這種疾病的動(dòng)物模型中，它們是否可以改善亨廷頓舞蹈病的癥狀。希望有朝一日這種細(xì)胞適合移植到亨廷頓舞蹈病患者體內(nèi)。 

現(xiàn)在可以用干細(xì)胞治療HD嗎？

使用干細(xì)胞進(jìn)行HD研究是一個(gè)相對(duì)較新的發(fā)展。盡管干細(xì)胞已經(jīng)開(kāi)始為研究HD進(jìn)展和尋找新藥提供有價(jià)值的工具，但在考慮將干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)之前，仍有許多工作要做。首先必須回答的主要問(wèn)題是：

• 實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的MSN與我們大腦中發(fā)現(xiàn)的MSN有多相似？盡管它們已被證明具有某些共同特征，但它們可能并不相同，必須更好地理解它們，以便改進(jìn)生產(chǎn)此類細(xì)胞的方法。
• 實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的MSN移植到大腦后能存活多久，它們能在那里發(fā)揮作用嗎？
• 這些實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的MSN是否能夠整合到受損的成人神經(jīng)系統(tǒng)中，重新連接丟失的電路并為患者提供益處？
• MSN移植對(duì)患者安全嗎，尤其是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看？

因此，干細(xì)胞目前不能用于治療HD，但干細(xì)胞研究正在為旨在為未來(lái)開(kāi)發(fā)新方法的科學(xué)家提供有用的工具。

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