乙型肝炎是一種影響肝臟并可引起急性和慢性疾病的病毒感染，影響著全世界約2.96億人。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的最新統(tǒng)計，2019年估計有82萬人死亡。?

該病毒最常在分娩過程中傳播給兒童，但也可以通過性交過程中接觸血液和其他體液、不安全注射或接觸尖銳器械傳播。

乙型肝炎：我們離治愈乙型肝炎越來越近了嗎？

目錄

1. 慢性乙型肝炎如何影響一個人的日常生活？
2. 尋找乙型肝炎的功能性治愈方法
3. 尋找乙型肝炎治愈方法的最新研究
4. Bepirovirsen進(jìn)入3期臨床試驗 
5. Barinthus Biotherapeutics的乙型肝炎候選藥物VTP-300取得積極數(shù)據(jù) 
6. 新候選疫苗TherVacB進(jìn)入乙型肝炎臨床試驗
7. 干細(xì)胞治療乙肝的臨床研究進(jìn)展
8. 乙型肝炎治愈進(jìn)展的障礙是什么？

慢性乙型肝炎如何影響一個人的日常生活？

雖然急性乙型肝炎感染通常會在六個月內(nèi)消退并且不需要治療，但慢性感染（即感染持續(xù)超過六個月）可能會成為終生問題，導(dǎo)致嚴(yán)重的長期健康問題，包括肝損傷、肝硬化、和肝癌。它甚至可能是致命的。

“慢性乙型肝炎深刻影響患者的生活質(zhì)量。在身體上，個人可能會出現(xiàn)腹痛、疲勞、惡心和嘔吐等癥狀。心理損失也同樣嚴(yán)重，包括害怕披露和傳播。歧視和污名化的經(jīng)歷會加劇社會孤立，導(dǎo)致抑郁和焦慮，”倫敦國王學(xué)院肝病研究所肝臟免疫學(xué)小組的高級科學(xué)家桑德拉·菲利普斯評論道。 

因此，治愈方法將顯著改變患者的生活，減輕慢性乙型肝炎感染造成的癥狀和心理損失。但我們距離治愈疾病到底還有多遠(yuǎn)？

尋找乙型肝炎的功能性治愈方法

Phillips表示，最終目標(biāo)是找到乙型肝炎的“功能性治愈”，這可以定義為導(dǎo)致乙型肝炎 DNA 水平持續(xù)檢測不到，并且治療后乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 消失。 

“這種功能性治愈模擬了感染的自然消退，進(jìn)一步降低了肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險，使其成為患者非常理想的結(jié)果。由于乙型肝炎復(fù)制模板、乙型肝炎慢性化的原因、共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA) 的持續(xù)存在以及宿主染色體中整合的乙型肝炎DNA片段的存在，徹底治愈和絕育治愈仍然難以實現(xiàn)。 ，”菲利普斯解釋道。 

目前，慢性乙型肝炎患者的主要選擇包括核苷/核苷酸類似物（NUC）抗病毒治療。  

“針對復(fù)制基因組的病毒聚合酶的直接作用抗病毒藥物是慢性乙型肝炎最常見的治療選擇。它們具有良好的耐受性并能有效抑制基因組復(fù)制，但因為即使在沒有復(fù)制的情況下基因組仍然存在，洛克菲勒大學(xué)病毒學(xué)和傳染病實驗室的研究員比爾·施奈德說：“治愈很少見。”

值得注意的是，還有一種既定的疫苗可以提供針對乙型肝炎的保護(hù)，但這只是一種預(yù)防措施，并不能治愈活動性感染。

尋找乙型肝炎治愈方法的最新研究

然而，圍繞尋找乙型肝炎的治療方法正在進(jìn)行大量研究，特別是因為它的表親病毒丙型肝炎現(xiàn)在可以通過抗病毒藥物治愈大約 95% 的病例。 

事實上，施耐德最近參與了一項研究，研究人員開發(fā)了一種在實驗室研究乙型肝炎的方法，可以更好地了解病毒在其生命周期的關(guān)鍵部分的行為和特征。 

“乙型肝炎被認(rèn)為是一種 DNA 病毒，但其基因組在復(fù)制過程中會通過 RNA 中間體。我們通過用 RNA 啟動乙型肝炎基因組復(fù)制來利用這一功能。這種方法的一個好處是它具有出色的信噪比特性，這使我們能夠識別和量化人群中罕見的耐藥變異。”Schneider 解釋道。

“監(jiān)測和解決耐藥性是抗病毒治療開發(fā)的重要組成部分，因此這種方法可能對治療工作有用。我們還預(yù)計該方法可用于藥物發(fā)現(xiàn)的早期步驟，例如高通量篩選。”  

菲利普斯表示，丙型肝炎治療方法的發(fā)現(xiàn)似乎也刺激了制藥和生物技術(shù)公司，它們現(xiàn)在正在加倍努力尋找乙型肝炎的治療方法。

Bepirovirsen進(jìn)入3期臨床試驗

目前正在開發(fā)的一種特別有前景的治療乙型肝炎的療法稱為貝匹羅韋森（bepirovirsen）。它是一種研究性反義藥物，旨在抑制與乙型肝炎相關(guān)的病毒蛋白的產(chǎn)生。 

這些蛋白質(zhì)與感染和復(fù)制有關(guān)，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），它也與慢性乙型肝炎患者的不良預(yù)后有關(guān)。通過同時減少乙型肝炎病毒復(fù)制和抑制病毒抗原，希望該療法將刺激先天免疫并成為患者的功能性治愈方法。 

貝匹羅韋森的開發(fā)是Ionis Pharmaceuticals和葛蘭素史克 (GSK) 之間的合作成果，葛蘭素史克于2019年8月根據(jù)合作開發(fā)和許可協(xié)議獲得了Ionis乙型肝炎項目的許可。兩家公司今年早些時候宣布已啟動兩項3期試驗，以進(jìn)一步評估貝匹羅韋森。葛蘭素史克 (GSK)獲得該療法的許可協(xié)議后，還計劃在今年某個時候與 Arrowhead Pharmaceuticals的小干擾核糖核酸 (siRNA) 治療乙型肝炎藥物JNJ-3989聯(lián)合進(jìn)行2期試驗。十月來自楊森。 

此外，基于貝匹羅韋森已完成的2b期試驗及其長期隨訪試驗的良好結(jié)果，美國食品和藥物管理局（FDA）決定授予該藥物快速通道地位；朝著將乙型肝炎治療方法推向市場的方向邁出了充滿希望的一步。 

Barinthus Biotherapeutics的乙型肝炎候選藥物VTP-300取得積極數(shù)據(jù)

迄今為止在治療慢性乙型肝炎感染的臨床試驗中取得積極成果的另一種藥物是Barinthus Biotherapeutics的 VTP-300（以前稱為 Vaccitech），這是一種新型抗原特異性免疫療法。

去年3月，宣布該藥物的1b/2a期臨床試驗已產(chǎn)生積極的最終數(shù)據(jù)。該試驗納入了55名慢性乙型肝炎患者，觀察到VTP-300可以誘導(dǎo)患者的HBsAg有意義且持續(xù)的降低。

最近，Barinthus 還提供了VTP-3002b期和2a期試驗的積極中期數(shù)據(jù)。第一項研究將VTP-300與低劑量 Opdivo (nivolumab)（一種抗PD-1抗體）和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理核苷類似物 (NUC) 療法配對。該組合使所有治療組患者的 HBsAg 顯著降低。 

與此同時，將VTP-300與Arbutus Biopharma的RNAi候選藥物imdusiran相結(jié)合的2a期試驗顯示，當(dāng)患者最初僅接受imdusiran治療24周時，HBsAg“大幅降低”。當(dāng)患者在第26周和第30周接受ATP-300或安慰劑時，除了正在進(jìn)行的NUC治療外，Barinthus的治療似乎維持了患者的低HBsAg水平，而安慰劑組在治療后約 12 周看到其水平升高。接受最后一劑imdusiran。 

新候選疫苗TherVacB進(jìn)入乙型肝炎臨床試驗

最近進(jìn)入乙型肝炎臨床試驗的候選疫苗是另一種治療性疫苗，稱為TherVacB，該疫苗于2024年1月25日啟動了首次人體臨床試驗。 

該疫苗已經(jīng)經(jīng)過了廣泛的臨床前測試，并經(jīng)過了12年的基礎(chǔ)研究。它是在慕尼黑亥姆霍茲領(lǐng)導(dǎo)下設(shè)計和開發(fā)的。 1a期試驗將在24名18至65歲的健康參與者中調(diào)查疫苗的安全性和免疫原性。 

該疫苗的首席科學(xué)家Ulrike Protzer教授在一份新聞稿中表示：“TherVacB是基于對慢性HBV感染中免疫系統(tǒng)挑戰(zhàn)的深入了解，是慕尼黑多年來專門研究的結(jié)果。”由德國感染研究中心提供。 “我們的方法旨在準(zhǔn)確誘導(dǎo)所需的免疫類型，并覆蓋全球95%以上的HBV菌株。”

申請TherVacB的首次住院1b/2a期試驗的準(zhǔn)備工作也在進(jìn)行中，該試驗旨在評估慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性。這項研究計劃在德國、意大利、西班牙進(jìn)行、英國和坦桑尼亞，并由歐盟資助，作為地平線 2020研究項目的一部分。

細(xì)胞治療的發(fā)展給乙肝/乙肝肝硬化患者帶來新希望

對于乙肝的治療，在藥物輔助治療的基礎(chǔ)上，通常呼吁生活規(guī)律，合理飲食，適量活動，動靜結(jié)合成為治療乙肝的基本療法。

隨著細(xì)胞治療的興起，免疫細(xì)胞做減法，清除體內(nèi)病毒；干細(xì)胞做加法，再生修復(fù)肝臟，揭開了治療肝病的新方式。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞 (CIK)是外周血單個核細(xì)胞經(jīng)多種細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生的一群異質(zhì)細(xì)胞，兼有T細(xì)胞強大的抗病毒活性與自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的非主要組織相容性復(fù)合物(MHC)限制性免疫殺瘤和抗病毒特點。CIK還能分泌多種細(xì)胞因子，提高機體的免疫能力，增強抗病毒能力。

干細(xì)胞治療肝病作用機制

干細(xì)胞的分化作用可以讓其在肝臟損傷的微環(huán)境定植、增殖，并分化成為新的肝細(xì)胞，補充凋亡的細(xì)胞；而干細(xì)胞的旁泌體還可以分泌不同水平的細(xì)胞因子，表現(xiàn)出抗炎癥反應(yīng)的作用，同時可能激活肝內(nèi)的肝干細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，而干細(xì)胞在體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)的功能， 還可以減輕肝臟炎癥反應(yīng)和損傷。

CIK細(xì)胞應(yīng)用于治療乙肝的臨床研究

將95例慢性乙肝患者隨機分為3組，A組（33例），執(zhí)行DC-CIK治療；B組（22例），執(zhí)行常規(guī)抗病毒治療；C組（20例），未進(jìn)行抗病毒治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DC-CIK治療1個月后，血清IL-12水平顯著高于B組和C組；DC-CIK治療3、6個月時患者病毒載量顯著下降。

韓際奧，楊麗，王志凌等。慢性乙型肝炎患者DC/CIK體外經(jīng)HBsAg活化后自體回輸?shù)寞熜Ш蛯C體免疫的影響。中華實驗和臨床感染病雜志，2013，7(3):5558

HBsAg活化后的DC-CIK具有較好的抗病毒效果，治療24周后患者病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)63.6%，其中4例HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率12.1%。同時治療后乙肝患者HBsAg濃度及ALT水平亦有所下降。

韓際奧，楊麗，王志凌等。DC-CIK治療慢性乙型肝炎患者療效觀察。肝臟，2013，18(10):677-679

將50例慢性乙肝患者隨機分成兩組。治療組30例，接受CIK細(xì)胞治療一個療程；對照組20例，采用常規(guī)藥物對癥治療。結(jié)果顯示，經(jīng)CIK治療后，CD3+、CD4+、CD8+的表達(dá)和細(xì)胞增殖倍數(shù)均明顯增加。在療效觀察中，乙肝患者血清中HBV-DNA含量明顯下降，完全應(yīng)答率＞50%。

陳作嚴(yán)，黃儉等。自身CIK細(xì)胞治療乙肝的臨床研究。中國醫(yī)藥指南，2008，6(3):25-26

應(yīng)用CIK細(xì)胞治療慢性乙型肝炎，CIK組12例和對照干擾素組21例。療程結(jié)束6個月后，患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及HBV-DNA復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAb陽轉(zhuǎn)率均高于干擾素治療組患者。

陳宛麗，楊瑩等。自身CIK細(xì)胞治療慢性乙肝的臨床療效觀察。中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6(14):45-46

收集72例肝郁脾虛型HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，其中42例為CIK細(xì)胞治療組，30例為口服恩替卡韋（ETV）對照組，研究表明CIK細(xì)胞治療肝郁脾虛型慢性乙肝患者在24周內(nèi)是安全有效的，其抑制HBV-DNA作用較服恩替卡韋差，但改善肝功能的作用與恩替卡韋相當(dāng)，且HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率明顯優(yōu)于對照組。

陳劍，王少揚等。自身CIK細(xì)胞治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎療效觀察。中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2014，24(1):31-32

間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝肝硬化的臨床研究

中國科學(xué)院院士王福生團(tuán)隊開展了一項隨訪時間長達(dá)75個月的隨機對照試驗，納入219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者，全部接受常規(guī)治療，其中108例患者每隔4周額外輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，共3期。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)干細(xì)胞回輸治療，一方面減輕了患者肝臟炎癥，另一方面改善了肝臟功能。隨訪期間，臍帶血干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

Ming Shi, Yuan-Yuan Li, Ruo-Nan Xu et al. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Decompensated Liver Cirrhosis: A Long-Term Follow-up Analysis of the Randomized Controlled Clinical Trial, 16 March 2021

在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受單次HUC-MSCs肝內(nèi)移植治療20例，接受多次細(xì)胞移植治療20例，另20例對照組接受常規(guī)內(nèi)科治療。經(jīng)肝內(nèi)門靜脈穿刺，注入人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞約4×10^8個，干細(xì)胞移植治療1～3次，隨訪36個月。

在隨訪36個月結(jié)束時，多次移植組血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh評分與單次移植組和對照組比，均有所下降。在隨訪36月結(jié)束時，多次接受細(xì)胞移植患者肝臟最大平掃面積較對照組顯著增大、脾臟長度和厚度較對照組顯著縮小。

張駿飛,宋海燕等.多次人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床研究[J].實用肝臟病雜志,2018,21(05):693-696.

乙型肝炎治愈進(jìn)展的障礙是什么？

根據(jù)Fierce Biotech的一篇文章，乙型肝炎基金會維護(hù)的數(shù)據(jù)庫顯示，診所接受乙型肝炎治療的數(shù)量已從 2016年的26例增加到2023年的40例。雖然這聽起來像是一個積極的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但臨床前候選藥物已從10個減少到9個，這意味著目前臨床候選藥物中幾乎沒有下一代選擇。如果當(dāng)前批次中沒有找到功能性治愈方法，那么等待的時間可能會更長，從而使慢性感染人群陷入困境。  

令人沮喪的現(xiàn)實是，許多公司已經(jīng)嘗試過，但未能找到解決方法。去年，強生公司結(jié)束了所有肝炎藥物的開發(fā)，作為更大規(guī)模關(guān)閉其傳染病和疫苗部門的一部分。最近，Altimmune上周宣布，在2期試驗失敗后，還決定削減其乙型肝炎項目。  

菲利普斯指出，事實證明，尋找乙型肝炎的治療方法非常困難，因為其復(fù)制生命周期的復(fù)雜性以及慢性乙型肝炎中存在的嚴(yán)重免疫失調(diào)。 

“越來越明顯的是，涉及直接作用抗病毒藥物 (DAA) 和免疫調(diào)節(jié)劑的組合療法代表了乙型肝炎治療的未來，每種療法都有獨特的作用模式。然而，確定誘導(dǎo)功能性治愈的最佳組合、適當(dāng)?shù)臅r間安排和治療持續(xù)時間是一項重大挑戰(zhàn)。最重要的是，這些治療策略必須表現(xiàn)出出色的安全性，”菲利普斯說。

可以肯定的是，鑒于慢性感染對一個人的生命造成的損失，以及這顯然是一個重大的全球健康問題，最終開發(fā)出乙型肝炎的治療方法將是一項“巨大的成就”，正如施耐德所說它。鑒于葛蘭素史克 (GSK) 的貝匹羅韋森 (bepirovirsen) 目前正在進(jìn)行3期試驗，乙型肝炎界或許有理由對治愈方法指日可待。

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