簡介：肝纖維化是大多數慢性肝病的共同結果。晚期纖維化導致肝硬化，除了肝移植外沒有有效的治療方法。由于肝移植的局限性，迫切需要尋找替代治療策略。最近，間充質干細胞 (MSCs) 的療法被認為是治療肝纖維化和肝硬化的一種有吸引力的治療選擇。盡管仍未完全了解MSC移植的確切機制，但越來越多的證據表明，MSC 因其免疫調節特性而消除了纖維化的進展。

國內某婦幼保健院：間充質干細胞治療肝纖維化/肝硬化的臨床試驗

近年來，南京市婦幼保健院在《Ann Transl Med》期刊發表了一篇間充質干細胞治療肝纖維化/肝硬化的文章，文章闡述了間充質干細胞的特性在其肝分化潛能以及免疫調節特性和產生營養因子的能力，MSCs是用于肝纖維化和肝硬化治療的有前途的治療劑。

肝病每年占全世界所有死亡人數的3.5%。纖維化是所有慢性和反復肝損傷中最常見的事件。病毒性肝炎和酒精等慢性損傷會損害肝細胞和內皮屏障，并誘發炎癥細胞浸潤，從而導致活化的肝星狀細胞 (HSC) 大量產生膠原蛋白和細胞外基質 (ECM)。末期肝纖維化進展為肝硬化，目前尚無有效治療方法，只能進行肝移植。然而，供體短缺、高成本以及長期需要免疫抑制劑來預防排斥反應仍然是肝移植的主要限制。因此，迫切需要逆轉纖維發生的替代治療策略。

在多項基礎和臨床研究中，已證實使用間充質干細胞 (MSC) 的細胞療法對肝纖維化具有有益作用。MSC是多能基質細胞，可以很容易地從各種組織來源中分離出來，在體外擴增并且具有固有的低免疫原性。MSCs的治療優勢包括自我更新、植入能力、免疫調節、多向分化和營養因子分泌，可促進受損組織的修復和再生。自1976年首次從嚙齒動物骨髓（BM）中分離出來，積累了體外和體內研究已經揭示了MSCs在肝病中的效力。幾項動物研究已經表明，MSC可以安全地改善肝纖維化/肝硬化并改善肝功能。因此，正在進行臨床前和臨床試驗以確定間充質干細胞在治療肝病的潛力和安全性。

截至2019年7月27日，在PubMed中搜索“肝病”和“間充質干細胞”或“肝纖維化”和“間充質干細胞”，相關研究的數量從1992年到2019年持續增長。

在這篇綜述中，南京市婦幼保健院將重點介紹最近使用間充質干細胞的臨床應用，并總結間充質干細胞在治療肝纖維化/肝硬化中的免疫調節機制。

間充質干細胞的來源和優勢

MSCs幾乎是免疫特權的，因為它們缺乏II類主要組織相容性 (MHC) 抗原的表達并且具有低水平的I類MHC分子。因此，自體和同種異體MSCs已被用于臨床應用。最近的研究報告說，全世界有超過2,000名患者接受了自體或同種異體MSCs治療不同疾病。

同種異體BM一直是基于MSC的實驗研究和臨床試驗的主要來源，例如移植物抗宿主病 (GvHD)、成骨不全癥和肝病的治療。MSCs也可以從其他成人組織來源中分離出來，包括脂肪組織、牙髓和肌肉，以及來自相當“胎兒來源”的物質，例如臍帶、羊膜組織和胎盤。此外，胚胎干細胞 (ESCs) 和誘導多能干細胞 (iPSCs) 已成為MSCs的新來源。

間充質干細胞治療肝纖維化/肝硬化的臨床試驗

根據 ClinicalTrials.gov (?https://clinicaltrials.gov/?)，有59項使用MSCs治療肝病的注冊臨床試驗已經進行，其中大部分集中在肝硬化或肝纖維化（29項試驗）（圖2)。

特別是，僅中國就進行了近50%的注冊臨床試驗（圖3），隨著干細胞與再生醫學研究被列為“十二五”規劃重點任務和國家重點研發計劃。在以肝硬化/纖維化為重點的試驗中，大部分屬于I/II期研究（48.28%）、II期（27.59%）和I期（10.34%），而沒有III期試驗（圖4A)。超過50%的MSC是自體的。骨髓、臍帶和脂肪組織是MSCs的三大來源（圖4B)。

此外，超過48%的研究通過肝動脈或門靜脈進行治療（圖4C)，反映出應考慮肝臟血流動力學的特點，以提高干細胞治療肝病的效率。與門靜脈 (5%) 相比，肝動脈似乎是更好的輸送途徑，并且顯示出更好的歸巢效果 (20–30%)。

總的來說，使用MSCs進行治療似乎是安全且耐受性良好的，并且可以改善肝纖維化/肝硬化患者的肝功能。已完成的臨床試驗總結于表格1。

完成了使用間充質干細胞移植治療肝纖維化/肝硬化的臨床試驗

NCT號碼	時期	肝病	國家	贊助	研究類型/階段	患者人數	來源	送貨路線	結果
NCT00420134	2006–2009	肝功能衰竭；肝硬化	伊朗	Shahid Beheshti 醫科大學	隨機/階段 1 和 2	30	源自 MSCs 的肝細胞祖細胞?	門靜脈	MELD ?評分、凝血酶原復合物、血清肌酐和白蛋白得到改善
NCT01342250	2010–2011	肝硬化	中國	深圳市北科生物科技有限公司	隨機/階段 1 和 2	20	臍帶	靜脈	不適用
NCT01454336	2010–2013	肝纖維化	伊朗	魯揚研究所	單組作業/第一階段	3個	自體骨髓	門靜脈	一名患者的 MELD 評分短暫改善
NCT01062750	2012–2015	肝硬化	日本	金澤大學	單組作業	4個	自體脂肪組織	肝內動脈	血清白蛋白水平得到維持或改善
NCT01875081	2012–2016	酒精性肝硬化	韓國	Pharmicell株式會社	隨機化/第 2 階段	72	自體骨髓	肝動脈	Child-Pugh 評分得到改善，MELD 評分、血清白蛋白和膽紅素沒有變化
NCT01220492	2009–2016	肝硬化	中國	北京302醫院	隨機/階段 1 和 2	266	臍帶	靜脈	腹水量減少；血清白蛋白和膽紅素得到改善
NCT01591200	2012–2016	酒精性肝硬化	印度	Stempeutics 研究私人有限公司	隨機化/第 2 階段	40	同種異體骨髓	肝動脈	不適用

在一項兩例試點研究中獲得的結果表明，通過門靜脈進行兩次自體 BM-MSC移植并結合一年的吡格列酮治療是安全的，并且可以暫時改善一名代償期肝硬化患者的終末期肝病模型 (MELD) 評分。

酒井等在一項I期研究中，研究表明，兩名通過肝內動脈接受自體 AD-MSCs輸注的肝硬化患者的血清白蛋白濃度得到改善。沒有觀察到嚴重的副作用。

在一項I-II期臨床試驗中，8名肝硬化患者接受了通過外周靜脈或門靜脈刺激肝譜系的自體BM-MSC注射。所有患者的腹水量均減少，肝功能得到改善[例如，MELD評分、國際標準化比值 (INR) 的凝血酶原復合物和血清肌酐]，并且未觀察到不良反應。

Suk等人報告的II期研究。表明肝內動脈注射自體BM-MSCs后，酒精性肝硬化患者的膠原比例面積和Child-Pugh評分顯著改善。有趣的是，與單次注射BM-MSC相比，兩次注射對纖維化狀況沒有改善效果。UC-MSC移植在乙型肝炎肝硬化患者的I-II期試驗中進行了測試。靜脈輸注UC-MSCs可顯著減少腹水量，改善肝功能（例如，血清白蛋白、血清膽紅素）并降低MELDNa評分，且無明顯不良反應和并發癥。盡管這些研究表明了MSC移植對肝纖維化/肝硬化患者的臨床安全性和治療潛力，但未來還需要更大規模的研究來確定合適的細胞來源、遞送途徑、劑量、治療窗和抗纖維化機制。

間充質干細胞對肝臟免疫微環境的治療機制

肝臟是重要的免疫器官，有巨噬細胞、枯否細胞（KCs）、中性粒細胞、樹突狀細胞（DCs）、自然殺傷（NK）細胞、T細胞和B細胞等多種免疫細胞。這些駐留在肝臟中的免疫細胞和非造血細胞群結合起來，創造了一個獨特的生長因子/細胞因子微環境，并在確定健康肝臟炎癥和耐受性之間的平衡方面發揮著重要作用。免疫介導的炎癥效應在纖維化/肝硬化的發病機制中發揮雙重作用，

因此纖維化/肝硬化本身也會導致免疫系統失調。免疫系統介導慢性損傷（如酒精和病毒感染等）引起的肝細胞損傷，通過HSC激活驅動纖維發生。反過來，肝纖維化和隨后的肝硬化導致免疫系統受損，免疫細胞功能失調，無法保護患者免受細菌感染。肝內免疫反應的最終結果取決于先天免疫細胞（例如巨噬細胞和NK細胞）的功能，以及抗炎和促炎適應性免疫細胞（例如T細胞和B細胞）之間的平衡。

雖然早期對MSCs的治療興趣圍繞著它們的肝分化能力，但越來越多的證據表明，MSCs在肝病中的治療機制可能主要取決于它們廣泛的免疫調節作用。MSC現在被認為可以通過調節免疫細胞功能來減輕急性或慢性肝臟炎癥和隨之而來的肝細胞損傷，從而通過旁分泌作用和/或通過細胞間相互作用創造保肝環境。MSC具有調節先天性和適應性免疫反應的能力。在此，我們將總結MSCs在肝纖維化/肝硬化中的免疫調節作用

肝臟免疫微環境介導慢性損傷（如酒精和病毒感染等）引起的肝細胞損傷，通過HSC激活驅動纖維化。MSCs可以通過旁分泌作用和/或直接細胞間相互作用調節免疫細胞功能，創造保肝環境，從而減輕急性或慢性肝臟炎癥和隨之而來的肝細胞損傷。

結論

由于其肝分化潛能以及免疫調節特性和產生營養因子的能力，MSCs是用于肝纖維化和肝硬化治療的有前途的治療劑。此外，MSCs的抗纖維化和抗氧化活性也與其對肝纖維化的有益作用有關。除了單獨的MSC治療外，MSC分泌蛋白組、MSC修飾或 MSC與其他治療相結合在不久的將來代表了極具吸引力的治療方法。但在將MSCs臨床用于肝纖維化/肝硬化之前，仍有許多問題需要解決，包括足夠的細胞數量、最佳時間和MSCs移植的最佳遞送途徑。

因此，需要進行具有較長隨訪期的大型隨機對照臨床研究，以提高 MSC 治療纖維化的臨床安全性和有效性的可靠性。

參考資料：Cao Y, Ji C, Lu L. Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis/cirrhosis. Ann Transl Med. 2020 Apr;8(8):562. doi: 10.21037/atm.2020.02.119. PMID: 32775363; PMCID: PMC7347778.

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