卵巢早衰 (POF) 影響1%的40歲以下女性，導(dǎo)致不孕。POF的臨床癥狀包括低雌激素、缺乏成熟卵泡、高促性腺激素和閉經(jīng)。POF可由遺傳缺陷、自身免疫性疾病和環(huán)境因素引起。

POF的常規(guī)治療成功率仍然有限。因此，一種創(chuàng)新的治療策略，如使用人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSCs) 再生早產(chǎn)卵巢，可以成為一種選擇。

為了總結(jié)其他研究和臨床試驗的所有理論框架，這篇評論文章重點介紹了臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的所有結(jié)果、優(yōu)點和缺點。到目前為止，數(shù)據(jù)顯示有關(guān)使用臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的有希望的結(jié)果。相對較低的免疫原性、多能性、多來源、經(jīng)濟實惠、生產(chǎn)方便、高效和供體/受體友好性等多種特性使臍帶間充質(zhì)干細胞成為治療卵巢早衰的良好選擇。

據(jù)報道，臍帶間充質(zhì)干細胞通過同時刺激旁分泌方式的眾多途徑來影響和增強受傷組織再生的所有階段，這些途徑參與控制卵巢纖維化、血管生成、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和細胞凋亡。此外，一些研究表明，干細胞治療可以導(dǎo)致激素水平恢復(fù)、卵泡激活和卵巢功能恢復(fù)。因此，關(guān)于使用臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的所有現(xiàn)有結(jié)果鼓勵研究人員進行進一步的臨床試驗。

介紹

卵巢是女性體內(nèi)復(fù)雜而重要的生殖器官。多種因素會影響卵巢功能，導(dǎo)致女性不孕。卵巢的外層包含稱為卵泡的獨特結(jié)構(gòu)。這些卵泡產(chǎn)生卵母細胞（未成熟卵），卵母細胞通過稱為卵泡發(fā)生的過程成熟為可受精卵。

卵巢卵泡包括三類細胞：卵母細胞、卵泡膜和顆粒細胞。卵泡的生長和發(fā)育取決于卵泡刺激素 (FSH) 和黃體生成素 (LH) 受體，它們存在于顆粒細胞和卵泡膜細胞中。卵泡發(fā)生是一個精心計劃和規(guī)范的過程。該過程涉及原始卵泡發(fā)育成初級卵泡、腔前卵泡和最終的竇卵泡。排卵發(fā)生在這個階段之后（圖1）。

在女性的生育期，原始卵泡的數(shù)量是有限的。據(jù)說女性在儲備耗盡時進入了生殖衰老或更年期。在女性的整個生育期中，只有大約400個卵泡會發(fā)育和排卵，而大部分卵泡永遠不會發(fā)育。由于影響卵巢的各種生殖異常導(dǎo)致不適、月經(jīng)不調(diào)、泌尿系統(tǒng)問題、不孕癥和妊娠失敗，卵巢可能會停止功能。其中，卵巢早衰 (POF)/原發(fā)性卵巢功能不全 (POI)、多囊卵巢綜合征 (PCOS)、Asherman綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥和先兆子癇是最常見的女性生殖障礙。

卵巢早衰的病理生理學

POF的主要原因包括醫(yī)源性因素，如盆腔手術(shù)和化療，環(huán)境因素，如病毒感染、輻射和毒素，自身免疫性疾病和抗卵巢抗體導(dǎo)致卵巢損傷，以及遺傳變化，如點突變，涉及X染色體或常染色體的染色體失衡（圖2）。

卵巢早衰的常規(guī)治療方法

由于POF的復(fù)雜性，已經(jīng)提出了幾種治療方法。然而，它們都沒有顯示出足夠成功地作為可靠的一線替代品。POF的治療包括激素替代療法、雄激素、咨詢、合成的生物同質(zhì)性激素、脫氫表雄酮、捐贈的卵母細胞、運動和飲食以及干細胞治療（圖2）。

與卵巢早衰常規(guī)治療相關(guān)的風險

POF病因復(fù)雜，主要有常染色體遺傳異常、X染色體異常、免疫紊亂、酶缺乏等。在年輕人中，由化療藥物引起的POF更為明顯。激素替代療法 (HRT) 是最普遍的POF治療方法。另一方面，HRT在提高生育率方面的作用仍有爭議。應(yīng)使用替代療法來減輕與POF相關(guān)的癥狀和風險，因為HRT被認為對有卵巢癌或乳腺癌病史的女性是危險的；它還會增加血栓、癌癥、中風和其他并發(fā)癥的風險。對于大多數(shù)POF女性來說，捐卵是最后也是最有希望的選擇。然而，捐贈的卵子供應(yīng)有限，接受這些卵子的患者將無法生育自己的親生孩子。

因此，專家們正在尋找更有效和創(chuàng)新的POF治療方法。由于與用于治療POF和不同類型不孕癥的HRT療法相關(guān)的不良反應(yīng)，科學家們正在轉(zhuǎn)向替代療法，例如干細胞療法，以治療POF和其他類型的不孕癥。間充質(zhì)干細胞移植似乎是一種潛在的治療選擇。

干細胞療法治療卵巢早衰

最近，SC療法被提議作為治療多種疾病的潛在替代品，并被歸類為再生醫(yī)學。干細胞可以分化和自我更新來修復(fù)和恢復(fù)受損的組織或細胞。干細胞是在胚胎、胎兒和成年生命階段發(fā)現(xiàn)的未特化、未分化的細胞。

干細胞可能存在于人體的許多部位，并根據(jù)它們的來源進行分類，如皮膚和脂肪、臍帶、羊水、胎盤和骨髓。一些主要的干細胞類型，如ESCS：胚胎干細胞；MSCs：間充質(zhì)干細胞；SSCs：精原干細胞；iPSCs：誘導(dǎo)性多能干細胞已全部用于干細胞治療不孕癥。

間充質(zhì)干細胞 (MSC)

間充質(zhì)干細胞是從基質(zhì)組織中提取的多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞，具有可塑性粘附、自我更新和多向分化能力。許多專家認為，移植間充質(zhì)干細胞（MSCs）是最有效、最成功的細胞治療方法。這些細胞通過同時刺激多種途徑（營養(yǎng)、旁分泌、免疫調(diào)節(jié)和分化）來影響和增強受傷組織再生的所有階段。

MSCs起源于人體的多個部位，包括骨髓、羊膜、羊水、牙組織、子宮內(nèi)膜、月經(jīng)血、肢芽、外周血、胎膜和胎盤、皮膚和包皮、唾液腺、沃頓氏膠、亞羊膜臍帶內(nèi)膜和滑液（圖2）。

MSCs 通過直接分化和旁分泌作用提供治療優(yōu)勢，后者現(xiàn)在被認為是最關(guān)鍵的治療機制。

多項人體試驗已證明間充質(zhì)干細胞 (MSC) 可恢復(fù)卵巢功能并為女性不孕癥提供健康治療。從各種組織和器官（包括胎盤、骨髓、脂肪組織和子宮內(nèi)膜）中提取的MSCs可促進卵泡發(fā)育并改善卵母細胞的發(fā)育和質(zhì)量、排卵和生育能力，作為POF的治療方法。

人臍帶作為人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSCs) 的來源

人臍帶是MSCs的良好來源。與骨髓干細胞不同，從人臍帶中提取的MSCs采集起來更快、更無痛。在臍帶的維管組織和沃頓氏膠質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了MSCs。這些細胞在組織修復(fù)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和抗癌能力方面表現(xiàn)出與骨髓細胞相同的三重活性。其他多能或胚胎干細胞可以使用 hUC-MSC 作為營養(yǎng)來源。

UC-MSCs可以道德上可接受的和非侵入性的方式獲得，并且可以在擴展后產(chǎn)生大量的UC-MSCs。臍帶 (UC) 包含一條臍靜脈 (UCV) 和兩條臍動脈 (UCA)，均嵌入沃頓氏膠質(zhì) (WJ) 內(nèi)，沃頓氏膠質(zhì) (WJ) 是一種被羊膜上皮覆蓋的特定粘液結(jié)締組織（圖3）。

hUC-MSC可來源于臍帶的白色肉質(zhì)，稱為沃頓氏膠質(zhì) (WJ- MSC )、臍帶血 (UC-MSC)或人臍帶血管周圍干細胞 (HUCPVC ) 。盡管UC血 (UCB) 和臍帶 (UC) 通常在分娩后作為醫(yī)療廢物丟棄，但它們提供了豐富的干細胞來源。從UCB中鑒定出至少三種類型的干細胞，包括內(nèi)皮祖細胞、間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和造血干細胞 (HSC)。已從許多臍帶隔室中分離出MSC。MSCs已從臍帶血中分離出來，在沃頓氏膠和臍靜脈內(nèi)皮下：血管周圍區(qū)、羊膜下和血管間位點。UC-MSC相對于其他MSC來源的優(yōu)勢是非侵入性檢索、現(xiàn)成使用和高豐度。

人臍帶間充質(zhì)干細胞治療的優(yōu)勢

臍帶在出生后通常作為醫(yī)療廢物丟棄；因此，由于該程序是非侵入性的，因此排除了對其訪問的道德?lián)鷳n。

UC-MSC與其他來源的MSC 一樣，具有獨特的自我更新能力，同時保持其多能性（發(fā)育成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、肝細胞和神經(jīng)元的能力）。

干細胞通過旁分泌作用而不是發(fā)育成特定細胞來增加卵巢功能。

UC-MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性也引起了人們的興趣。UC-MSCs現(xiàn)在被強調(diào)為一種潛在的適應(yīng)性再生醫(yī)學和免疫治療策略。UCMSCs幾乎沒有什么特殊的特性可以維持，即快速自我更新、低腫瘤風險、低免疫排斥幾率、較少倫理問題、無創(chuàng)無痛采集以及易于批量生產(chǎn)。

人臍帶間充質(zhì)干細胞的旁分泌作用

hUC-MSCs具有高細胞因子分泌特征，使其增殖更快、分化更有效且免疫原性低。其中包括白細胞介素 (IL)、集落刺激因子 (CSF)、腫瘤壞死因子 (TNF)、干擾素 (IFN)、趨化因子和 TGF。這些細胞因子參與 UCMSC 的歸巢、抗炎、遷移、抗促血管生成和凋亡途徑。幾項研究表明，這些UCMSCs可以通過產(chǎn)生細胞因子和其他參與增殖和組織形成的因子來修復(fù)受損的卵巢功能。以下是對干細胞被認為具有的基本作用機制的擬議解釋（圖4）。

據(jù)報道，用hUC-MSCs處理的卵巢顯示，在循環(huán)愈合過程中，卵巢生態(tài)位中的血管形成增加，并且可能有助于血管生成背景下的卵巢恢復(fù)。

人臍帶間充質(zhì)干細胞的免疫抑制作用

hUC-MSC是MSC的豐富來源，可顯示干細胞特異性標記物，可分化為各種類型的中胚層細胞，用于免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和組織修復(fù)。 MSCs已被證明通過控制巨噬細胞、細胞因子和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的數(shù)量在卵巢生態(tài)位中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)能力。MSC與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細胞相互作用，以顯示免疫調(diào)節(jié)特性。MSC控制T細胞的生長和功能。MSCs僅在受限的靶組織中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能；它們沒有系統(tǒng)性影響。因此，它們不會全身性地抑制免疫系統(tǒng)。

此外，據(jù)報道，hUC-MSC可通過調(diào)節(jié) (Th1/Th2) T-helper-1和T-helper-2細胞因子的比例以及 (NK) 自然殺傷細胞的數(shù)量來恢復(fù)POF小鼠的卵巢功能。另外，MSCs具有免疫調(diào)節(jié)作用，使其成為免疫介導(dǎo)的POF的前瞻性治療選擇。因此，需要更全面的過程來提高MSC的治療效果，并為其臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

使用人臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的臨床試驗

第一項臨床研究是在使用骨髓 (BM) 的MSCs的人身上進行的，通過髂嵴抽吸進行細胞收集、干細胞分離和體外培養(yǎng)方法。

Gupta等人報道了一項干細胞療法，一名45歲的圍絕經(jīng)期婦女生下了一名重2.7公斤的女嬰。

對10名POF年輕女性采用類似技術(shù)的陽性結(jié)果顯示，兩名患者恢復(fù)了月經(jīng)，并成功懷孕。

與另一項針對30名POF女性（18-40歲）的研究相似，導(dǎo)致一次懷孕并改善了卵衰癥狀。

根據(jù)研究，BMDSC可促進卵巢血管形成、基質(zhì)細胞增殖和細胞凋亡，從而促進人類和小鼠的卵泡生長。基于這些知識，一個團隊對17名POF女性進行了未來的試點研究，以檢查自體干細胞卵巢移植 (ASCOT) 對卵巢儲備的影響。結(jié)果，完成了6次妊娠和3個不同的新生兒，81.3%的女性卵巢功能生物標志物（AMH和AFC）得到改善。

值得注意的是，許多涉及POF女性的隨機對照試驗 (RCT) 正在測試全球多個額外的干細胞來源。根據(jù) ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)，目前全球有21項臨床研究使用干細胞治療POI/POF患者。

在這21項研究中，有7項涉及移植人臍帶間充質(zhì)干細胞。將UCMSCs移植到POI/POF患者體內(nèi)的臨床試驗仍在進行中，還需要更多的研究來確定UCMSCs是否有效治療POI/POF。

一項研究表明，UCMSC對生殖的影響可能是由卵巢血管生成的增加引起的，這會促進顆粒細胞增殖以及卵泡的產(chǎn)生和發(fā)育。4例患者采用UCMSC療法（卵巢內(nèi)注射UCMSCs1-3次）體外受精胚胎移植后懷孕，后代發(fā)育正常。這種治療成功地恢復(fù)了61名女性的卵巢功能，而沒有引起嚴重的不良事件。

有趣的是，研究表明，間充質(zhì)干細胞有望治療多種疾病。關(guān)于MSCs對POF的影響正在進行臨床和臨床前研究。根據(jù)初步研究結(jié)果，在臨床環(huán)境中全身施用MSCs具有顯著的治療潛力，將為POF患者帶來希望。由于已經(jīng)完成的幾項成功的臨床試驗，MSCs在POF中的臨床應(yīng)用將很快實現(xiàn)。

臨床研究可以顯著改善卵巢功能障礙的治療。有超過300項針對MSC治療的臨床試驗。根據(jù)FDA.gov上列出的1050多項臨床研究，多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 正在研究幾乎所有可以想象到的治療應(yīng)用。許多公司已經(jīng)商業(yè)化或正在商業(yè)化基于MSC的治療。然而，大多數(shù)MSC療法未能達到其臨床階段的主要療效最終目標。

結(jié)束語

許多夫婦因卵巢早衰導(dǎo)致不孕而感到悲傷和絕望。由于這種疾病的復(fù)雜性，沒有建議采用單一療法；相反，已經(jīng)使用了并發(fā)癥較少的聯(lián)合治療。雖然不是特別有效，但POF患者通常使用激素療法來控制癥狀。在過去的十年中，許多具有治療前景的干細胞類型已被用于治療POF。大多數(shù)研究證明了干細胞治療卵巢早衰的有效性，有證據(jù)表明這些細胞可能發(fā)育成卵巢卵泡并恢復(fù)卵巢功能。

大量研究表明，人間充質(zhì)干細胞在POF患者中具有良好的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用潛力，可以從根本上恢復(fù)卵巢功能。

參考資料：Umer, A., Khan, N., Greene, D.L. et al. The Therapeutic Potential of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Premature Ovarian Failure. Stem Cell Rev and Rep 19, 651–666 (2023). https://doi.org/10.1007/s12015-022-10493-y

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