概述：干細胞研究和再生醫學領域的最新進展根據公開信息和非學術機構 2023 年 12 月的新聞稿整理而成。

業務發展

共同開發協議：AbelZeta和阿斯塔捷利康

AbelZeta Pharma（中國；https://abelzeta.com）是一家專注于發現和開發癌癥、炎癥和免疫性疾病創新細胞療法的全球臨床階段生物制藥公司，宣布與阿斯利康（英國；www.abelzeta.com）達成協議。 astrazeneca.com）共同開發C-CAR031，一種針對肝細胞癌的自體裝甲GPC3靶向嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞療法。C-CAR031基于阿斯利康利用其TGFβRII顯性負裝甲發現平臺設計的新型GPC3靶向CART（AZD5851），并由AbelZeta在中國制造[1]。

2023年12月干細胞研究和再生醫學領域的行業動態

合作協議：elpiscience&安斯泰來

Elpiscience（中國；www.elpiscience.com）是一家私營臨床階段生物制藥公司，致力于為全球癌癥患者開發下一代免疫腫瘤療法，與安斯泰來（日本；www.astellas.com）宣布了一項研究新型雙特異性巨噬細胞接合劑ES019和其他項目的合作和許可協議 [2]。

Elpiscience的雙特異性巨噬細胞參與平臺(BiME ^? )是基于TAA和SIRPα雙特異性抗體的平臺，可激活腫瘤相關巨噬細胞(TAM)對表達TAA的特定腫瘤細胞的吞噬殺傷作用。由于Fc受體通過TAA和SIRPα與TAM和腫瘤細胞結合，并阻斷CD47-SIRPα“別吃我”信號，BiME顯示出高效的吞噬作用。該平臺用于ES019，一種抗PD-L1/SIRPα雙特異性抗體。

TAM 是許多癌癥類型的腫瘤微環境中最豐富的白細胞，與不良預后和免疫檢查點抑制劑耐藥性相關。BiME 平臺推出的項目預計將通過調節 TAM 和重新編程腫瘤微環境狀態，為對現有癌癥免疫療法沒有反應的癌癥患者提供新的選擇。

Elpiscience將獲得高達3700萬美元的資金，包括預付款和許可選擇費。此外，Elpiscience還將獲得安斯泰來的研究經費來推進這些項目。安斯泰來行使其選擇權后，Elpiscience 有資格獲得超過 17 億美元的付款，以實現未來的開發、監管和商業里程碑。Elpiscience還有資格根據每個項目的許可產品凈銷售額收取個位數到較低兩位數的特許權使用費。

合作協議：immunoscape&EDDC

專注于基于下一代 T 細胞受體 (TCR) 的免疫療法的生物技術公司ImmunoScape（新加坡；www.immunoscape.com ）宣布與實驗藥物開發中心（EDDC；新加坡； www.eddc.sg）建立合作伙伴關系，一個由科學技術研究局 (A*STAR) 主辦的藥物發現和開發平臺 [3]。

ImmunoScape的核心抗原特異性T細胞免疫分析技術由A*STAR的新加坡免疫學網絡開發，并獲得A*STAR獨家授權。自2016年從A*STAR分拆以來，ImmunoScape開發了一個尖端、高通量的TCR發現平臺，該平臺產生了廣泛且新興的針對實體瘤的新穎、安全和有效的TCR產品組合。

在這一新的合作伙伴關系中，ImmunoScape將利用其高效的腫瘤特異性 TCR 候選物目錄，與 EDDC 聯合開發基于 TCR 的創新型現成雙特異性分子。這些分子含有兩個不同的結合位點，經過工程改造，可以結合并激活 T 細胞，將它們重定向到腫瘤位點，以便通過 TCR 與表達獨特腫瘤特異性抗原的細胞相互作用。這種方法使患者自身的 T 細胞庫能夠選擇性地消除癌細胞。EDDC 將運用其在治療性蛋白質設計和抗體工程方面的專業知識來開發這些新型基于 TCR 的雙特異性分子。

合作協議：immunoscape & MiNK

ImmunoScape（新加坡；www.immunoscape.com）是一家專注于下一代基于 TCR 的療法的生物技術公司，而 MiNK Therapeutics（美國紐約；https://minktherapeutics.com）是一家專門從事這一發現的臨床階段生物制藥公司，同種異體、現成的、不變的自然殺傷 T (iNKT) 細胞靶向療法的開發和商業化，今天宣布了一項合作協議，以發現和開發針對實體瘤新靶點的下一代TCR療法[4]。兩家公司的共同努力旨在加速針對T細胞、iNKT細胞和其他模式中新靶標的基于TCR的療法的開發，從而有可能為多種癌癥適應癥提供新的治療方法。

ImmunoScape 獨特的深度免疫組學平臺能夠針對相關腫瘤靶點對 T 細胞進行高通量和靈敏的篩選，從而快速發現罕見的、與治療相關的TCR。MiNK Therapeutics 擁有源自多種實體瘤和血液惡性腫瘤的磷酸肽新抗原專有庫。在這項合作中，ImmunoScape 將利用其在多重抗原篩選和深入 T 細胞分析方面的能力來識別針對磷酸肽抗原庫的相關TCR。MiNK Therapeutics將進一步表征這些腫瘤特異性 TCR，利用其專有功能來分析和選擇 TCR 候選物以實現最佳腫瘤靶向。

合作協議：atara & pierre fabre

Atara Biotherapeutics（美國加利福尼亞州；www.atarabio.com）是一家 T 細胞免疫治療公司，該公司利用其新型同種異體 Epstein-Barr 病毒 (EBV) T 細胞平臺為癌癥和自身免疫性疾病患者開發變革性療法。與 Pierre Fabre Laboratories（法國； www.pierre-fabre.com/en）就 tabelecleucel（tab-cel ^?或 EBVALLO?）擴大全球合作關系結束[5]?；?021年10月宣布的在歐洲商業化tab-cel的合作伙伴關系，此次交易為皮爾法伯實驗室提供了tab-cel在美國和所有剩余市場的開發、制造和商業化權利。

交易完成后，Atara 將收到約2700萬美元的預付款和初始庫存采購。根據協議，Atara 有可能獲得總額高達 6.4 億美元的凈銷售額和兩位數的大幅分級特許權使用費，其中包括通過生物制品許可證申請 (BLA) 批準獲得高達 1 億美元的潛在監管里程碑。此外，皮爾法伯實驗室將通過BLA轉讓向Atara償還預計的tab-cel全球開發成本，并在制造轉讓日期購買未來的tab-cel庫存。

基本上所有tab-cel制造、臨床和監管活動都計劃在BLA轉讓時從Atara轉移到皮爾法伯實驗室。

服務協議： Charles River 和 CELLphenomics

Charles River Laboratories（美國馬薩諸塞州；www.criver.com ）已與 CELLphenomics（德國； www.cellphenomics.com ）達成協議，CELLphenomics 是一家基于服務的生物技術公司，該公司正在使用 3D 水凝膠技術來增進對腫瘤的了解微環境并預測治療效果[6]。這一增強的產品將為Charles River客戶提供 CELLphenomics 專有的 3D 腫瘤模型平臺PD3D^?的訪問權限，擴展Charles River的3D體外測試服務，進一步優化客戶的腫瘤學方法。

CELLphenomics 的核心能力是從各種實體瘤組織中建立和培養復雜的源自患者的 3D 細胞培養模型 (PD3D)。這些高度可靠、注釋完善和預測性的臨床前 PD3D 模型有力地概括了供體組織的生物學特性，包括關鍵的組織病理學特征和基因組組成。它們是疾病建模、生物標志物和藥物發現的強大工具。CELLphenomics 不斷增長的生物庫包含來自 20 多個腫瘤實體的 500 多個復雜體外模型，并提供世界上最大的罕見和超罕見腫瘤（如肉瘤或胸腺瘤）復雜體外模型集合。

CELLphenomics 開發了一個定制的中通量篩選平臺，將復雜的細胞培養模型與先進的自動化和簡化的分析流程相結合。專有的精準醫學 PD3D 平臺提供中通量功效測試、藥物組合篩選、毒性分析、靶標驗證、藥物敏感性與臨床反應的相關性以及生物標志物識別。

戰略合作伙伴：臺灣Bio&TRACT

臺灣生物（臺灣；https://twbio-thera.com/language/en/）和 TRACT Therapeutics（美國伊利諾伊州；www.tracttherapeutics.com）宣布建立新的戰略合作伙伴關系，共同推進細胞療法，徹底改變癌癥的預防實體器官移植中的同種異體移植排斥[7]。合作伙伴將啟動一項多中心 II 期臨床試驗，研究美國和臺灣活體腎移植受者中免疫抑制劑用量的減少情況。

此次合作利用了臺灣生物在細胞治療制造方面的世界級專業知識和TRACT Therapeutics的創新免疫調節調節性T細胞治療平臺。通過結合各自的優勢，兩家公司將探索同種異體組織移植的新領域，重點是提高患者的治療效果和生活質量。即將進行的II期試驗建立在1期研究的有希望的結果的基礎上，該研究證明了 TRACT的自體Treg產品TregCel?具有出色的安全性和令人鼓舞的功效信號。

成就、發布……

Carisma Therapeutics與Moderna

Carisma Therapeutics（美國賓夕法尼亞州；www.carismatx.com）是一家專注于發現和開發創新免疫療法的臨床階段生物制藥公司，宣布與Moderna（美國馬薩諸塞州；www.modernatx ）合作提名其第一個主要候選藥物.com）[8]。第一個主要候選藥物將針對實體瘤上存在的抗原，該實體瘤的醫療需求尚未得到滿足。

這項戰略合作將Carisma的嵌合抗原受體巨噬細胞 (CAR-M) 平臺與Moderna的信使RNA (mRNA) 和脂質納米顆粒 (LNP) 技術結合在一起，以產生和開發用于腫瘤學的體內CAR-M療法。

Charles River Laboratories

Charles River Laboratories（美國馬薩諸塞州；www.criver.com）已代表歐洲藥品管理局 (EMA) 通過了美國 FDA 和保健品監管局 (HPRA) 的連續審核 [ 9 ] 。該工廠是北美第一個獲得 EMA 批準商業化生產同種異體細胞治療藥物產品的合同開發和制造組織 (CDMO)。

西雅圖兒童和 BrainChild Bio

西雅圖兒童醫院（美國華盛頓州；www.seattlechildrens.org）已推出 BrainChild Bio（美國華盛頓州；www.brainchildbio.com），以加速中樞神經系統 (CNS) 腫瘤 CAR-T 細胞療法的進展[ 10 ]。BrainChild Bio 將獲得西雅圖兒童醫院開發的用于 CNS 腫瘤的新型 CAR T 細胞技術的獨家許可。西雅圖兒童醫院為 BrainChild Bio 提供了初始股權融資，該公司將作為一家獨立管理的公司運營。

自 2012 年以來，Seattle Children’s Therapeutics 設計、制造并啟動了針對白血病和淋巴瘤、腦腫瘤和實體瘤的強大免疫治療臨床試驗組合，已招募了 500 多名患者。BrainChild Bio 的推出是西雅圖兒童治療公司目標的自然進展，該目標是通過與生物技術公司合作擴大獲得可能改變生活的治療方法的機會。

BrainChild Bio 的初始 CAR T 細胞治療計劃將重點關注兒童腦腫瘤，優先考慮彌漫性內質性腦橋神經膠質瘤 (DIPG)，這是一種在腦干中形成的無法治愈的兒童癌癥。Seattle Children’s Therapeutics 的基礎工作將加速該公司的臨床項目，該項目包括四項臨床試驗，旨在驗證CAR-T細胞療法在兒科中樞神經系統腫瘤中的幾個不同靶點的安全性并確認其早期療效，并計劃獲得初步結果將于2024年在科學論壇上進行演示。BrainChild-04 臨床研究1于今年啟動，并繼續評估單一CAR-T細胞療法中的四個不同靶點。

在 DIPG 取得臨床概念驗證后，BrainChild Bio計劃尋求DIPG的兒科注冊，然后將其新型CAR-T細胞療法的治療應用擴展到其他難以治療的兒童和成人腦腫瘤，包括膠質母細胞瘤和腦轉移瘤。

西雅圖合成生物學中心

艾倫研究所（美國華盛頓州；https://alleninstitute.org）、CZI（美國加利福尼亞州；https://chanzuckerberg.com）和華盛頓大學（美國華盛頓州；www.washington.edu）推出了西雅圖合成生物學中心：這是一項具有里程碑意義的合作，將開發新技術來記錄細胞隨時間的歷史[ 11 ]。這些技術將幫助研究人員破解密碼，不僅了解健康和疾病中細胞和基因的終點測量，還了解它們隨時間變化的軌跡動態。西雅圖合成生物學中心匯集了大規?？茖W和慈善事業的精華以及經過驗證的學術力量，以開發、完善和分享這種改變范式的單細胞技術。

臨床試驗

免疫細胞

Obsidian Therapeutics

Obsidian Therapeutics（美國馬薩諸塞州；https://obsidiantx.com）是一家開創工程細胞和基因療法的臨床階段生物技術公司，宣布正在進行的首次人體 1 期臨床試驗評估取得了積極的頂線結果Obsidian 的領先工程化腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 細胞療法候選藥物 OBX-115 在復發和/或先前免疫檢查點抑制劑 (ICI) 治療難治的轉移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性 [ 12 , 13 ] 。

OBX-115是一種研究性新型保留IL2的工程化TIL細胞療法，配備藥理可調節的膜結合IL15，旨在增強TIL細胞療法相對于非工程化TIL療法加高劑量IL2的持久性、抗腫瘤活性和臨床安全性。

前 6 名接受 OBX-115 治療的患者接受了大量預先治療，所有患者均在抗 PD-1 和抗 CTLA-4 治療中取得進展，且疾病對 ICI 治療具有原發耐藥性。在中位隨訪 18 周（2023 年 12 月 1 日，數據截止）時，觀察到研究者使用 RECIST 1.1 標準評估的客觀緩解率 (ORR) 為 50%。實現了 2 例完全緩解和 1 例部分緩解，疾病控制率 (DCR) 為 100%。

此外，Obsidian 宣布已在其對 ICI 治療耐藥的晚期或轉移性黑色素瘤多中心 1/2 期研究中招募了第一位患者[ 14 ]。該研究允許多個中心獲得 OBX-115，目前正在招募患者。

法規、批準、收購……

綠燈

CARsgen

CARsgen Therapeutics Holdings Limited（中國；www.carsgen.com）是一家專注于治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤的創新型 CAR T 細胞療法的公司，宣布美國 FDA 已授予其在研新藥 (IND) 許可。 CT071是一種靶向GPRC5D的自體CAR T細胞療法候選藥物，用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）或復發/難治性原發性漿細胞白血病（r/r PCL）患者[ 15 , 16 ]。

GPRC5D 正在成為 MM 領域的一個重要靶點，MM 是一種常見但無法治愈的血液惡性腫瘤，其特征是漿細胞增殖失控。GPRC5D 在惡性漿細胞表面顯著過度表達，加上其在正常組織中的有限存在，使得 GPRC5D 成為治療 MM 和 PCL 的理想候選者。CT071包含由CARsgen開發的全人單鏈可變片段（scFV），專門針對GPRC5D而設計。

CT071是采用CARsgen專有的CARcelerate?平臺制造的，該平臺將制造時間縮短至不到2天，因此與傳統制造相比，可以產生更年輕、更健康、可能更有效的CAR T細胞。制造效率的提高還提高了供應能力，降低了制造成本，并加快了產品向患者的供應。

一項由研究者發起的試驗（IIT）已在中國開展，以評估 CT071 治療復發/難治性 MM 或 PCL 的安全性和有效性。IIT 的初步臨床數據顯示了可接受的安全性和初步療效。

在另一份新聞稿中，CARsgen 宣布 CT011（一種針對 GPC3 的自體 CAR T 細胞候選產品）已獲得國家藥品監督管理局（中國；NMPA；http: //english.nmpa.gov.cn/ ）的 IND 批準。 ）適用于手術切除后復發風險較高的 GPC3 陽性 IIIa 期肝細胞癌患者 [ 17 ]。

Chiesi

Chiesi全球罕見病是 Chiesi 集團（美國馬薩諸塞州；www.chiesi.com）的一個業務部門，旨在為罕見病患者提供創新療法和解決方案，該部門宣布美國 FDA 批準 FILSUVEZ ^?（樺木三萜）局部凝膠，用于治療 6 個月及以上患有交界性大皰性表皮松解癥 (JEB) 和營養不良性大皰性表皮松解癥 (DEB) 的患者的部分厚傷口 [ 18 ]。FILSUVEZ 是第一個獲批治療與 JEB 相關傷口的治療方法，JEB 是一種罕見的中度至重度 EB??，從嬰兒期開始出現水泡。作為 2023 年 1 月收購 Amryt Pharma 期間達成的協議的一部分，FILSUVEZ 加入了 Chiesi 投資組合。

EB 是一種使人衰弱的遺傳性皮膚病，它會導致人的皮膚變得非常脆弱，只要一碰就會受傷。這種罕見、慢性且令人痛苦的疾病會影響嬰兒、兒童和成人，并且會帶來劇烈疼痛。反復起泡和慢性傷口會導致難以忍受的疼痛和活動受限?；加?EB 的患者每天都會面臨一些挑戰，包括傷口愈合緩慢、有感染風險以及換藥時很痛苦。

FILSUVEZ 含有兩種樺樹皮的干燥提取物，由天然存在的三萜類物質組成，包括樺木醇、樺木酸、高根二醇、羽扇豆醇和齊墩果酸。FILSUVEZ 在家中進行治療，可以融入現有的治療常規中。每次更換敷料時將其局部涂抹在傷口上。

藍鳥生物

bluebird bio（美國馬薩諸塞州；www.bluebirdbio.com）宣布，美國 FDA 已批準 LYFGENIA (lovotibeglogene autotemcel)，也稱為 lovo-cel，用于治療 12 歲及以上患有鐮狀細胞病的患者血管閉塞事件的歷史 [ 19 , 20 ]。LYFGENIA 是一種一次性基因療法，有可能解決血管閉塞事件，并且經過定制設計，用于治療鐮狀細胞病的根本原因。

Lyfgenia 使用慢病毒載體（基因遞送載體）進行基因改造，并被批準用于治療 12 歲及以上患有鐮狀細胞病且有血管閉塞事件史的患者。使用 Lyfgenia，患者的血液干細胞經過基因改造，可產生 HbA，這是一種基因療法衍生的血紅蛋白，其功能與血紅蛋白 A 類似，血紅蛋白 A 是未受鐮狀細胞病影響的人產生的正常成人血紅蛋白。含有 HbA 的紅細胞出現鐮狀化和血流阻塞的風險較低。然后將這些經過修飾的干細胞輸送給患者。

從 2024 年第一季度開始，從 2024 年第一季度開始，通過“我的藍鳥支持”( www.mybluebirdsupport.com ) [ 21 ] ，藍鳥將通過其已建立的全國合格治療中心網絡提供 LYFGENIA ?；颊叻沼媱潓榛颊呒捌浼胰嗽谡麄€治療過程中提供個性化支持。LYFGENIA的價格反映了其通過持久產生抗鐮狀成人血紅蛋白 (HbAT87Q) 和解決血管閉塞事件作為鐮狀細胞病潛在治愈性基因療法的價值。

Vertex和CRISPR療法

Vertex Pharmaceuticals（美國馬薩諸塞州；www.vrtx.com）和 CRISPR Therapeutics（瑞士；https://crisprtx.com）宣布美國 FDA 已批準 CASGEVY?（exagamglogene autotemcel [exa-cel]），一種 CRISPR/ Cas9 基因組編輯細胞療法，用于治療 12 歲及以上患有復發性血管閉塞危機的鐮狀細胞病患者 [ 20 , 22 ]。

Casgevy 是 FDA 批準的第一個利用 CRISPR/Cas9（一種基因組編輯技術）的療法。使用 CRISPR/Cas9 技術通過基因組編輯對患者的造血干細胞進行修飾，并將修飾后的細胞移植回患者體內，植入骨髓中并增加胎兒血紅蛋白 (HbF) 的產生，胎兒血紅蛋白是一種有利于氧氣的血紅蛋白送貨。在鐮狀細胞病患者中，HbF 水平升高可防止紅細胞鐮狀化。

收購

阿斯利康和亙喜生物

阿斯利康（英國；www.astrazeneca.com）已簽署收購亙喜生物（中國；www.gracellbio.com）的最終協議，該公司是一家全球臨床階段生物制藥公司，開發用于治療癌癥和自身免疫性疾病的創新細胞療法，進一步推進阿斯利康細胞治療的雄心[ 23 ]。

此次擬議的收購將豐富阿斯利康不斷增長的細胞療法產品線，GC012F是一種新型臨床階段FasTCAR支持的BCMA和CD19雙靶向自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，是多發性骨髓瘤的潛在新療法以及其他血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡 (SLE)。

亙喜生物將作為阿斯利康的全資子公司運營，在中國和美國開展業務。如果實現的話，預付款和潛在的或有價值付款合計意味著交易價值約為 12 億美元。

資本市場與財務

藍鳥生物

bluebird bio（美國馬薩諸塞州；www.bluebirdbio.com）宣布其承銷公開發行 83,333,333 股普通股的定價為每股 1.50 美元，未扣除承銷折扣和傭金。藍鳥還授予承銷商30天的選擇權，以每股公開發行價減去承銷折扣和傭金，額外購買最多 12,499,999 股普通股 [ 24 ]?？鄢{鳥應付的承銷折扣和傭金以及發行費用以及假設承銷商不行使購買額外普通股的選擇權之前，此次公開發行的總收益預計為1.25億美元。此次發行的所有股份均將由藍鳥出售。

藍鳥打算利用此次發行的凈收益來支持其三種已批準的基因療法 ZYNTEGLO、SKYSONA 和 LYFGENIA 的商業化和生產；并為營運資金和其他一般公司用途提供資金。

富士膠片

富士膠片公司（日本；www.fujifilm.com）宣布向兩家子公司投資2億美元，以顯著擴大全球細胞治療合同開發和制造 (CDMO) 能力 [25]。這項投資將使富士膠片能夠支持不斷擴大的細胞治療市場，預計該市場將從2022財年的33億美元每年增長30%以上。

對細胞療法制造能力的2億美元投資將增強富士膠片的制造能力，以支持iPSC衍生的細胞療法，以及細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、嵌合抗原受體（CAR）、T細胞受體（TCR）、自然殺傷細胞（NK）和組織衍生療法。整個網站將于2026年春季投入運營。

Shinobi Therapeutics

Shinobi Therapeutics（日本；www.shinobitx.com）是一家開發新型免疫逃避iPS-T細胞療法的生物技術公司，宣布已完成5100萬美元的A輪融資[26]。Shinobi 將利用這筆資金推進其“Katana”iPS-T細胞治療平臺，并將其第一個治療GPC3+實體瘤癌癥的項目推向臨床。

Shinobi的獨特方法是首先編輯iPSC，使其具有高度免疫逃避能力，然后再使用該公司專有的 Katana 技術對其進行分化，以創建CD8αβiPS-T細胞。

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