國家藥監局評審中心在《中國食品藥品監管》上最新發文，探索我國先進治療藥品的范圍和分類。細胞產品有望劃入先進治療藥品行列！

以細胞和基因治療產品為代表的先進治療藥品（advanced therapy medicinal product，ATMP）， 為癌癥、遺傳病、罕見病等疑難疾病的治療帶來了新的契機和選擇。

國家藥政動向，細胞產品將有新名稱，劃入先進治療藥品！

根據Citeline數據庫統計，截至2024年4月，全球共有100余種基因、細胞與RNA 產品獲得批準上市，超過3700余種產品（其中包括約55% 的基因治療產品，53% 的細胞治療產品）處于臨床前或臨床（約占30%）開發階段。

雖然我國先進治療產業起步較晚，但目前已發展成為全球細胞療法研發熱度最高的地區。根據ClinicalTrials.gov 網站不完全統計數據，我國細胞治療臨床試驗數量及申報產品數量位居全球第二位，僅次于美國。

自2021年我國第一個嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療藥品獲批上市以來，我國上市CAR-T產品數量已占全球同類產品50%以上，我國先進治療產業的發展已邁入與國際先進水平“并跑”的新階段。

全球諸多國家和地區不斷致力于強化ATMP 的監管體系頂層設計和監管能力建設。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceutical and Medical Device Agency，PMDA）等藥品監管機構逐步建立了ATMP 的監管框架，積極制定發布相關法規及指南，并不斷完善。據不完全統計，全球各監管機構迄今已發布400 余個細胞與基因治療產品相關的技術指南。部分國家和地區在法律法規層面明確了這類藥品的定義及分類，并制定激勵政策（如特殊審評程序等）加速產品審批上市。

中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）目前已發布這類產品相關技術指導原則30余個，覆蓋研發、注冊、工業化生產、上市后變更等各個階段。在我國，該類產品適用于鼓勵創新、加速審評審批等多種程序，但目前尚未在法律法規層面明確該類藥品的分類與定義，其名稱和分類尚未形成行業共識，名稱使用及分類的不統一，不利于規范監管、行業溝通及國際協調。

作者認為分類與產業發展緊密相關，明確ATMP在我國的分類及定義迫在眉睫。

結合國外監管機構ATMP 監管分類的調研情況，CDE 組織相關部門梳理了國內相關產品的申報情況，初步提出了我國ATMP 的分類和描述，召開了專家研討會，邀請學術界、工業界和監管領域的專家圍繞名稱擬定、分類和描述考慮要點開展了討論，形成了以下建議。

（一）名稱和描述

參考FDA、EMA、PMDA及WHO 等監管機構命名，結合國內現階段工業界所用術語，該類產品的名稱擬定時應主要考慮與國際接軌，同時體現產品的創新性和技術先進性，從而鼓勵國內相關行業發展，并前瞻性地為未來新興技術藥品預留監管空間，可參考WHO 和EMA 將總的名稱與具體分類結合考慮，確保總的名稱突出藥品屬性，覆蓋絕大多數相關藥品種類，同時做好細化分類的歸屬。考慮到“細胞和基因治療產品”主要體現產品物質基礎，“再生醫學產品”主要體現產品功能，相對局限，“先進治療藥品”的覆蓋范圍相對較廣，并與WHO 等國際監管機構協調一致，建議采用“先進治療藥品”作為這類產品的中文名稱，英文名稱為“ATMP”。

參考國際監管機構對該類產品的釋義，結合專家意見，筆者認為“先進治療藥品”的描述中應考慮納入物質基礎、工藝特點、功能用途等，同時基于體外操作程度和使用情形等對醫療技術相關邊界產品的分類進行界定。考慮到該類產品按照藥品監管，筆者將“體外操作”和“功能用途”作為ATMP 的描述要素， 并根據我國相關產品申報現狀和未來發展趨勢，基于活性成分的多樣性及創新性完善相關描述。即描述為：“先進治療藥品是指經體外操作生產并在體內發揮作用的細胞治療藥品、基因治療藥品或組織工程藥品，以及采用其他先進技術/ 方法生產的創新型藥品等。”ATMP 的生產和研究過程需符合我國倫理方面的要求。輸血用的血液成分、移植用的造血干細胞等不屬于ATMP 的范疇。

物質基礎方面，可考慮納入目前國內申報量較大的產品類型如細胞治療產品、基因治療產品，同時納入組織工程產品和其他新興技術產品， 為新技術預留接口。工藝特點方面，結合FDA、EMA、WHO 等相關定義，通過體外簡單操作制備且同源使用的細胞組織治療產品不屬于ATMP。因此筆者參考國際監管實踐，結合產品生產常見工藝步驟，對描述中的“體外操作”明確了簡單的釋義，主要包括分離、純化、擴增、基因修飾、基因編輯等。后續如有需要，將參考FDA 和其他監管機構的做法，進一步明確“體外操作”“同源使用”等定義。功能用途方面，參考國內生物制品監管現狀，考慮到目前申報的產品主要為治療用生物制品，因此描述中僅明確為治療藥品，暫不涉及預防、診斷相關用途。

結合專家建議，筆者對于醫療技術、涉及使用生殖細胞的產品等邊界產品進一步開展了分類與界定。對于醫療技術，描述中考慮明確排除歸屬國家衛生健康委員會管理的輸血、器官/ 組織移植等醫療技術。需要說明的是，這里的移植是指醫療機構的治療手段，而非給藥途徑。例如，移植給藥的基因修飾造血干細胞，由于其體外進行了復雜生產操作，因此也屬于ATMP 范疇。對于涉及使用生殖細胞的產品和一些可遺傳的基因修飾操作，由于來源和操作有多種不同情形，因此描述中明確了需滿足我國倫理方面的要求。

（二）分類建議

為提升監管的科學性和有效性，鼓勵藥品研發不斷創新，結合國際分類情況、產品物質基礎、監管風險級別和國內產品研發申報現狀， 筆者初步開展了ATMP 的分類研究， 并針對類別劃分合理性和相關產品歸屬等進行了討論。

1. 類別劃分

研發申報方面，現階段CDE受理審評的ATMP 種類和數量逐年增多，2023年ATMP臨床試驗的申報量達到生物制品總臨床試驗申報量的13%。截至2024年3 月，NMPA 批準了5個CAR-T 細胞治療藥品、2 個基因治療藥品上市。獲得默示許可開展臨床試驗的產品中，活性成分主要包括免疫細胞、干細胞等細胞產品，腺相關病毒、腺病毒等攜帶轉基因的病毒載體產品，具有選擇性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒產品等。近年來，個性化腫瘤新生抗原產品的數量開始增長。另外，還有個別組織工程產品、組合產品申報。

結合研發申報現狀、國內外監管法規/ 指南制定情況，為提升審評審批和監管效率，建議將我國ATMP分為細胞治療藥品和基因治療藥品，對于難以分入這兩類的藥品，可考慮暫時單獨設置一個類別“其他”，待認知成熟后再獨立成為一類或進一步細分。例如，對于EMA、WHO 分類中的組織工程產品與組合產品，我國目前研發申報數量較少，現階段建議歸入其他類。具體類別的排放順序方面， 可參考國際監管機構對該類藥品按照產品研發成熟度由高至低、風險等級由低至高的排列順序， 因此進行如下排列。

第一類：細胞治療藥品。

第二類：基因治療藥品。

第三類：其他。

2. 細胞治療藥品描述、亞類

不同細胞治療藥品在細胞來源、類型以及產品的復雜性方面各有差異。例如，細胞可以是自我更新的干細胞、分化方向確定的祖細胞或發揮特定生理功能的終末分化的細胞。細胞可以來源于自體，也可以來源于同種異體或異種。此外，細胞也可能是經過基因修飾的。這些細胞可以單獨使用，也可以與生物大分子、化學小分子或結構材料聯合使用。作用機制方面，干細胞治療藥品可通過補充或替換患者的受損細胞發揮組織重建作用，CAR-T 等免疫細胞可通過特異性殺傷腫瘤細胞發揮其生物學作用。結合國際監管機構對細胞治療藥品的描述，細胞治療藥品亞類的劃分，總體需要考慮物質基礎（活性成分）、作用機制和功能用途，即建議劃分為非基因修飾細胞治療藥品和基因修飾細胞治療藥品。

筆者結合國際監管機構對細胞治療產品的釋義， 考慮其藥理、免疫、代謝調節和細胞替換組織重建兩大功能進行了描述，明確其以治療疾病為目的，并列舉了具體亞類及常見例子。目前WHO 的釋義中，細胞治療藥品的物質基礎需為有核細胞，但考慮到目前我國已有正在開展臨床試驗的紅細胞類、血小板類藥品，因此不建議限制有核細胞。

基于物質基礎，以細胞作為主要活性成分的藥品，根據細胞治療產品是否經基因修飾，科學層面可將其分為非基因修飾細胞產品和體外基因修飾細胞產品兩個亞類。考慮到CAR-T 等基因修飾細胞一般通過CAR 基因表達結合靶細胞從而發揮主要腫瘤細胞殺傷作用，FDA、EMA、WHO 等監管機構一般將基因修飾細胞納入基因治療產品的范疇。專家討論認為，細胞治療產品未來發展需要做大量修飾（包括遺傳修飾、生物材料的聯合使用等），但其物質基礎及特征與細胞類似，最終起作用的藥物形式為細胞，國內行業傳統稱之為細胞治療產品。因此雖然這類產品歸類到細胞治療產品與部分國際監管機構分類不同，但是結合我國細胞產品行業分類現狀，為了便于我國監管機構管理，建議將基因修飾細胞納入細胞治療藥品范疇。

對于誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生細胞產品是否屬于基因修飾細胞，需要基于終產品是否有符合基因修飾定義的操作來確定。專家討論認為，僅限于重編程生產iPSC 種子細胞的基因操作不是基因修飾，如不涉及后續細胞藥品的基因修飾，則屬于非基因修飾細胞產品。

3. 基因治療藥品描述、亞類

（略）

4. 其他類ATMP

根據我國創新生物制品申報現狀，目前存在一些產品申報量小、總體研發成熟度相對低，但考慮到新技術發展趨勢預期今后可能形成一類，例如腫瘤新生抗原產品、細胞衍生物（如外泌體）等。因此筆者設置“其他”類將這些產品納入ATMP 的范疇，從而鼓勵創新型產品的研發申報。由于這一類產品創新性強，難以擬定適宜的文字描述，筆者通過例舉亞類來表述。這類產品主要包括新型遞送系統藥品（如細胞載體）、個性化靶點生物治療藥品（如腫瘤新生抗原藥品）、細胞衍生物藥品（如外泌體）、具有藥品屬性的組織工程藥品（如人工器官或組織）等。

考慮到基因治療產品中已經包括基因遞送工具相關產品，但還有很多遞送系統將蛋白、小分子等遞送進入細胞，筆者將這類除了遞送基因以外的遞送工具納入，包括遞送蛋白的脂質納米粒、遞送小分子的囊泡類結構載體等。細胞衍生物中的外泌體既可以作為載藥工具，也可以作為活性成分，其可能包裹蛋白或基因。基于物質基礎可將其進一步細分為天然外泌體藥物、基因工程化外泌體藥物、外泌體載藥藥品（小分子）。一些病毒、細菌等囊泡結構藥物也可以由細胞分泌生產，如病毒樣顆粒，這類產品目前申報較少，后續出現時可通過具體問題具體分析，考慮是否可以納入細胞衍生物亞類。另外，目前大量申報的產品中有一類個性化腫瘤新生抗原產品，這類產品的活性成分可能包括基因修飾的細胞、DNA、RNA 甚至多肽。基于物質基礎難以將這類產品納入細胞或基因治療藥品，因此考慮放置于其他類。

現階段細胞治療藥品主要以單一細胞類型為主要活性成分研發，逐漸有組合多種細胞類型的產品用于臨床試驗。我國已有肝臟類器官等產品已開始用于臨床研究，腦、胃腸、胰腺類器官和人工角膜等一些組織工程產品也在迅速發展過程中。結合研發現狀，筆者考慮將具有藥品屬性的人工組織、器官類藥品納入其他類。對于異種移植產品，國內尚未出現此類藥品申報，專家建議目前暫不考慮納入異種移植。結合國際發展現狀，如果后續國內出現遺傳修飾的動物組織或者器官產品申報，考慮到該類產品涉及動物檢疫和公共衛生方面人畜共患病的防控，可能需要與其他監管機構聯合監管。

總結

ATMP 是當前生物醫藥領域最具潛力和前景的發展方向，占據國際競爭、國家戰略規劃的重要板塊。臨床價值引領、全產業鏈政策支持、前沿技術創新驅動、不斷的資本加持及科學嚴格審慎的監管護航，將共同推動我國先進治療產業的高質量發展，培育生物醫藥的新質生產力，及時滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。

當前階段生物醫藥整體行業遭遇資本寒冬，產品管線推進受阻。目前上市產品數量有限，且產品定價高昂，醫療保險尚未全面覆蓋，市場支付能力不足。在藥物供給、可及性及可負擔性方面尚存在較大缺口。

因此，監管機構應該對于這類產品的研究和發展需要給予更多的關注與支持，提供更多清晰明確的監管政策和鼓勵措施。

本文提供的ATMP分類與定義的建議，總體分類框架及邏輯與國際主要監管機構分類體系相接軌。有望為后續監管分類相關的支持政策制定提供參考，并引導完善相應技術指南、標準體系及國際監管協調，從而進一步提升ATMP的監管效能，加速相關產品的研發申報及審批上市，助力滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。

參考消息：盧加琪,劉丹,寇雅真,王雪,陳昊,王文波,尹華靜,王晶,孫濤,韋薇,魯爽,王慶利,何伍,王濤*.我國先進治療藥品的范圍及分類研究和建議[J].中國食品藥品監管,2024(5):10-26.

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