干細(xì)胞已經(jīng)成為當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)最熱門的研究領(lǐng)域之一，并在越來(lái)越多的疾病領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，未來(lái)發(fā)展?jié)摿薮蟆?jù)Precedence Research數(shù)據(jù)，2021年全球干細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模為98.7億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到314.1億美元左右，并有望在2022年至2030年的預(yù)測(cè)期內(nèi)以13.73%的復(fù)合年增長(zhǎng)率(CAGR)增長(zhǎng)。

干細(xì)胞巨大的潛力和良好的市場(chǎng)前景，使得全球干細(xì)胞研究如雨后春筍一般蓬勃發(fā)展，根據(jù)ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)，目前全球登記的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目已經(jīng)超過(guò)6000項(xiàng)，主要集中在心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、退行性疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。

大量的資金涌入推動(dòng)著干細(xì)胞行業(yè)迅速發(fā)展，但由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且干細(xì)胞作為一種新興治療技術(shù)，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證其臨床療效。在這一背景下，許多國(guó)家高度重視干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展并出臺(tái)了一系列的法規(guī)，進(jìn)而規(guī)范和促進(jìn)干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展。

干細(xì)胞行業(yè)的法規(guī)

國(guó)內(nèi)法規(guī)

隨著全球干細(xì)胞行業(yè)的飛速發(fā)展，“細(xì)胞治療及臨床轉(zhuǎn)化”成為我國(guó)“十四五”健康保障發(fā)展的重大課題。國(guó)家多個(gè)相關(guān)部委及地方政府陸續(xù)頒布一系列利好政策，從臨床研究到產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為行業(yè)發(fā)展新格局營(yíng)造了良好的環(huán)境，也為干細(xì)胞創(chuàng)新技術(shù)和產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化落地帶來(lái)新的機(jī)遇。

通過(guò)梳理我國(guó)干細(xì)胞治療相關(guān)的政策和法規(guī)，可以看到，藥監(jiān)部門、衛(wèi)健部門等在近幾年出臺(tái)了多項(xiàng)與干細(xì)胞治療相關(guān)的指導(dǎo)文件，其中最具代表性的文件包括2016年11月出臺(tái)的《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，2017年出臺(tái)的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以及2020年出臺(tái)的《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等。

總的來(lái)看，我國(guó)明確干細(xì)胞按藥品、技術(shù)管理的“雙軌制”監(jiān)管，企業(yè)主導(dǎo)研制細(xì)胞制劑鼓勵(lì)按藥品申報(bào)，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)按照藥品進(jìn)行監(jiān)管，企業(yè)開展臨床試驗(yàn)需要按照藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)要求提交申請(qǐng)。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞監(jiān)管法規(guī)嚴(yán)格強(qiáng)調(diào)干細(xì)胞臨床前研究和干細(xì)胞的安全性，2015年發(fā)布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》認(rèn)為，細(xì)胞療法制備過(guò)程中良好的制造規(guī)范（GMP）以及嚴(yán)格的審查流程，反對(duì)為了搶占干細(xì)胞治療領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢(shì)而放松對(duì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的審查力度。

此外，2017年發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》認(rèn)為干細(xì)胞藥品應(yīng)遵循良好的生產(chǎn)制造規(guī)范，只有充分證明了安全性和有效性后，才能進(jìn)行人體研究且相關(guān)研究需在嚴(yán)格的監(jiān)管下進(jìn)行，這與國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)2016年頒布的《干細(xì)胞研究與臨床轉(zhuǎn)化指南》思想一致。

國(guó)外法規(guī)

事實(shí)上，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞法規(guī)的制定充分借鑒了干細(xì)胞技術(shù)相對(duì)先進(jìn)國(guó)家的法規(guī)和政策，包括日本、歐美等，下面便對(duì)日本和美國(guó)干細(xì)胞行業(yè)法規(guī)做一個(gè)簡(jiǎn)介。

?日本干細(xì)胞法規(guī)

日本自1981年開始積極探索干細(xì)胞行業(yè)，至2014年年底，日本開始實(shí)施《再生醫(yī)學(xué)安全法》和《藥品和醫(yī)療器械法》，逐步完善了干細(xì)胞雙軌制監(jiān)管體系。

通過(guò)分析日本監(jiān)管法規(guī)可以發(fā)現(xiàn)，日本干細(xì)胞采取醫(yī)療技術(shù)和新藥雙軌制監(jiān)管，通過(guò)設(shè)立職責(zé)明確的監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制定分類別的法律法規(guī)、打通全流程的監(jiān)管審批步驟，構(gòu)建了兩條完整的監(jiān)管軌道。

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)行的臨床研究和應(yīng)用，被認(rèn)定為醫(yī)療技術(shù)的干細(xì)胞療法，由日本厚生勞動(dòng)省按照《再生醫(yī)學(xué)安全法》進(jìn)行監(jiān)管。由企業(yè)開發(fā)且以取得上市銷售許可為目的的干細(xì)胞新藥，須經(jīng)日本PMDA審查，按照《藥品和醫(yī)療器械法》進(jìn)行注冊(cè)試驗(yàn)和上市審批。這些法規(guī)徹底打通了干細(xì)胞技術(shù)和藥品的兩條路徑，干細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)和上市的路徑更加通暢。

?美國(guó)干細(xì)胞法規(guī)

FDA對(duì)于干細(xì)胞行業(yè)采用經(jīng)典的“法規(guī)-監(jiān)管-指導(dǎo)原則”三級(jí)監(jiān)管體系，并將干細(xì)胞產(chǎn)品歸屬于人體細(xì)胞、組織及基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）。作為干細(xì)胞臨床試驗(yàn)數(shù)量最多，上市產(chǎn)品最多的國(guó)家，美國(guó)制定了規(guī)范具體的干細(xì)胞研究監(jiān)管依據(jù)，覆蓋干細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)到上市的整個(gè)周期。

按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，干細(xì)胞產(chǎn)品被分為需要和不需要上市審批兩種類型：僅受《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（PHS）第361條規(guī)定的干細(xì)胞產(chǎn)品不需要上市前審批，但需上市前在FDA注冊(cè)。符合《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（PHS）第351條規(guī)定范圍的產(chǎn)品必須按照研究型新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)(IND)，并需上市前審批(BLA)。綜合來(lái)看，F(xiàn)DA對(duì)于干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管著重于干細(xì)胞產(chǎn)品的供體來(lái)源、原材料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝過(guò)程控制和產(chǎn)品的深度質(zhì)量分析。

隨著干細(xì)胞行業(yè)的蓬勃發(fā)展，各國(guó)干細(xì)胞法規(guī)的建設(shè)已經(jīng)相對(duì)完善，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞法規(guī)已經(jīng)進(jìn)入到全面規(guī)范階段，這也對(duì)企業(yè)的干細(xì)胞產(chǎn)品提出了更高的質(zhì)量要求，而GMP生產(chǎn)則是滿足企業(yè)干細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量需求的重要一環(huán)。

干細(xì)胞的GMP生產(chǎn)

干細(xì)胞的GMP是一種涵蓋干細(xì)胞產(chǎn)品整個(gè)生命周期的體系，包括從生產(chǎn)到應(yīng)用的所有環(huán)節(jié)，其重要內(nèi)容包括獲取干細(xì)胞、干細(xì)胞產(chǎn)品的制造，干細(xì)胞質(zhì)量控制。該體系可確保生產(chǎn)商一致地生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品，并根據(jù)產(chǎn)品規(guī)范的要求，按照適合其預(yù)期用途的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。

獲取干細(xì)胞

獲取干細(xì)胞是干細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的起點(diǎn)和重要步驟，其目的是為了獲得單一類型干細(xì)胞。在干細(xì)胞產(chǎn)品制備過(guò)程中，由于原代分離的細(xì)胞往往是多重類型細(xì)胞的混雜，干細(xì)胞有時(shí)也不是一個(gè)均一的群體，研究人員往往通過(guò)分離純化來(lái)獲得高純度、一致性的干細(xì)胞。而隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞的創(chuàng)新方向也出現(xiàn)了一些更新迭代，目前諸多企業(yè)會(huì)通過(guò)細(xì)胞工程技術(shù)對(duì)原始干細(xì)胞進(jìn)行改造，從而擴(kuò)寬治療用途，其中CRISPR介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)便是改造干細(xì)胞的重要工具。

目前CRISPR介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)已經(jīng)在干細(xì)胞領(lǐng)域展現(xiàn)出了重要作用，但基因組編輯過(guò)程通常會(huì)損害細(xì)胞活力，且細(xì)胞篩選和驗(yàn)證過(guò)程仍是當(dāng)今克隆工作流程中不可或缺的一部分，但其缺乏有效分離和表征工程改造細(xì)胞的工具被認(rèn)為是這些應(yīng)用中的一個(gè)重要瓶頸。在通過(guò)CRISPR進(jìn)行細(xì)胞改造時(shí)，細(xì)胞通過(guò)非同源末端連接進(jìn)行修復(fù)，這個(gè)容易出錯(cuò)的過(guò)程，通常會(huì)導(dǎo)致脫靶、單等位基因修飾和未編輯等非同質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。因此，在使用前，必須對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分離并克隆鑒定，確保其克隆性和譜系可追溯性，這不僅對(duì)制藥、細(xì)胞治療等非常重要，也是EMA和FDA監(jiān)管要求所強(qiáng)制執(zhí)行的。

但目前常用的許多方法都難以滿足藥企的個(gè)性化需求，通過(guò)有限稀釋和流式分選等方法細(xì)胞存活率低、缺少克隆性的依據(jù)，不能有效處理小批量樣本，且具有較高的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。而Cytena的UP.SIGHT克隆篩選單細(xì)胞打印系統(tǒng)分選溫和且速度快，該產(chǎn)品能通過(guò)在細(xì)胞輕輕的沉積在孔板之前篩選出單個(gè)細(xì)胞和細(xì)胞形態(tài)，確保細(xì)胞的活力，其一次性的、無(wú)菌的打印墨盒避免了交叉污染，此外，該產(chǎn)品能在細(xì)胞沉積的過(guò)程中提供單細(xì)胞的圖像，提供細(xì)胞系是來(lái)自于單克隆的證據(jù)，大大簡(jiǎn)化進(jìn)而提升干細(xì)胞產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)程。

干細(xì)胞產(chǎn)品制造

為滿足干細(xì)胞的GMP生產(chǎn)要求，干細(xì)胞產(chǎn)品的制造應(yīng)建立全過(guò)程或全生命周期質(zhì)量保證和控制體系，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證，并建立明確的關(guān)鍵控制點(diǎn)，此外，在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)特別注意人員、環(huán)境、設(shè)備等的要求。

為獲得一致性和高質(zhì)量的干細(xì)胞產(chǎn)品，制造商須進(jìn)行工藝開發(fā)和驗(yàn)證，以證明制造工藝的可行性和穩(wěn)健性，控制的每個(gè)工藝生產(chǎn)步驟以確保成品符合所有質(zhì)量屬性。工藝過(guò)程設(shè)計(jì)應(yīng)該避免細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期或不正常的變化，并滿足消除相關(guān)雜質(zhì)的要求。一次性大規(guī)模制備干細(xì)胞產(chǎn)品是干細(xì)胞技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)所在，為了能夠按照GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，需要一個(gè)完全封閉、可控制和可擴(kuò)展的培養(yǎng)系統(tǒng)，此時(shí)可以采用大規(guī)模培養(yǎng)的生物反應(yīng)器。不同生物反應(yīng)器都有其特定的特點(diǎn)，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和成藥需求選擇最佳的生物反應(yīng)器對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量干細(xì)胞產(chǎn)品非常重要。

質(zhì)量控制

基于干細(xì)胞的療法被認(rèn)為是先進(jìn)的治療藥物產(chǎn)品，其GMP質(zhì)量控制貫穿整個(gè)開發(fā)和規(guī)模化生產(chǎn)過(guò)程。干細(xì)胞質(zhì)量控制涵蓋了細(xì)胞功能、純度和安全性等多方面，各國(guó)在質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)方面略有差異。國(guó)內(nèi)對(duì)于干細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量控制包括四個(gè)大的方面，分別為安全性（Safety），純度（Purity），潛能性（Potency）以及均一性（Identity）。

而美國(guó)FDA對(duì)于干細(xì)胞的質(zhì)量控制內(nèi)容則相對(duì)更為全面，其干細(xì)胞質(zhì)控覆蓋了干細(xì)胞產(chǎn)品從研發(fā)到上市整個(gè)周期。FDA僅接受采用單克隆細(xì)胞生產(chǎn)生物藥，其政策和法規(guī)都強(qiáng)制要求生物制藥企業(yè)提供證據(jù)以證明細(xì)胞的單克隆源性。針對(duì)此，UP.SIGHT將具有高效、快速和溫和的單細(xì)胞分選技術(shù)與超快速、高質(zhì)量的成像系統(tǒng)相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)噴嘴成像和3D全孔成像，在分離細(xì)胞的前后過(guò)程會(huì)連續(xù)拍取多張細(xì)胞圖片并儲(chǔ)存在磁盤中以便追蹤，為單細(xì)胞克隆性提供直接的證據(jù)。

總的來(lái)看，干細(xì)胞質(zhì)控重點(diǎn)在于安全性、有效性，有必要為干細(xì)胞產(chǎn)品建立一套質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制程序，進(jìn)而保證干細(xì)胞產(chǎn)品符合國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。而UP.SIGHT通過(guò)自動(dòng)化方式替代勞動(dòng)密集和耗時(shí)的步驟來(lái)簡(jiǎn)化干細(xì)胞開發(fā)的工作流程，在保障干細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)簡(jiǎn)化流程，提升工作效率。

結(jié)語(yǔ)

干細(xì)胞治療已經(jīng)成為當(dāng)下最為熱門的賽道之一，武田、拜耳等跨國(guó)巨頭紛紛在這一賽道下重注。目前干細(xì)胞最令人關(guān)注的應(yīng)用前景是用于重大慢性疾病、疑難雜癥、和抗衰老以及組織修復(fù)。在政策加持和大量臨床需求推動(dòng)下，干細(xì)胞行業(yè)或?qū)⒂瓉?lái)較好發(fā)展機(jī)遇，截止目前，我國(guó)共有超過(guò)30多款MSC新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理，超過(guò)25個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)獲批臨床默示許可，隨著政策不斷放開，技術(shù)不斷成熟，我國(guó)干細(xì)胞行業(yè)有望加速發(fā)展。

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