2024年8月28日，北京吉源生物科技有限公司（以下簡稱“吉源生物”）的“人GLP-1和FGF21雙因子高表達(dá)脂肪干細(xì)胞注射液”的干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）獲得國家藥品監(jiān)督管理局默示許可（受理號CXSL2400382），適應(yīng)癥為2型糖尿病（T2DM）。

治療糖尿病：我國首個基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞新藥獲批臨床（IND）

吉源生物表示，這是國內(nèi)首次基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)獲批，有望為糖尿病患者帶來新希望。

人GLP-1和FGF21雙因子高表達(dá)脂肪干細(xì)胞注射液是吉源生物自主研發(fā)的冷凍保存型干細(xì)胞制劑，源自患者腹部脂肪，利用企業(yè)具有的干細(xì)胞技術(shù)平臺和基因修飾技術(shù)平臺，將GLP-1和FGF21兩個代謝病治療藥物裝載在到干細(xì)胞藥物中，臨床擬用于治療難治型2型糖尿病(T2DM)。

• GLP-1是腸道分泌的一種激素，在刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空速度等方面發(fā)揮作用，已成為2型糖尿病治療的重要靶點(diǎn)。
• FGF21則是一種由肝臟合成的關(guān)鍵糖脂代謝調(diào)節(jié)分子，具有改善胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂肪代謝、降低血糖等功能。

將這兩個重要代謝調(diào)控因子高效表達(dá)在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞上，可以實(shí)現(xiàn)對糖脂代謝的協(xié)同調(diào)節(jié)，同時利用干細(xì)胞的歸巢特性，能夠靶向作用于相關(guān)組織器官，有助于保護(hù)胰島β細(xì)胞，阻止并發(fā)癥的發(fā)生。

什么是2型糖尿病

糖尿病是由遺傳因素、內(nèi)分泌功能紊亂等各種致病因子作用，導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。

T2DM的病因和發(fā)病機(jī)制目前亦不明確，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少，主要特征為高血糖。長期的高血糖狀態(tài)會對人體的多個系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生。

針對糖尿病并發(fā)癥或糖尿病代謝綜合征則一般需要采取針對性多病種聯(lián)合治療，這就增加了診斷和治療的復(fù)雜性以及患者的用藥成本，同時目前糖尿病的治療策略主要側(cè)重于控制糖脂代謝，難以從根本上改善胰島素抵抗和組織修復(fù)。

因此，迫切需要開發(fā)新的能夠降低血糖、減少胰島素用量或起到綜合治療效果的治療方法。目前尚無批準(zhǔn)的用于全面綜合治療的藥物，研發(fā)安全有效的能夠替代長期口服/注射藥物的并可以綜合改善患者的生活質(zhì)量的治療藥物，是當(dāng)前未被滿足的臨床需求。

藥品基本信息

• 藥品名稱：人GLP-1和FGF21雙因子高表達(dá)脂肪干細(xì)胞注射液
• 適應(yīng)癥：2型糖尿病（T2DM）
• 注冊分類：治療用生物制品 1 類
• 申請事項(xiàng)：境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊臨床試驗(yàn)
• 申請人：北京吉源生物科技有限公司
• 受理號：CXSL2400382

人GLP-1和FGF21雙因子高表達(dá)脂肪干細(xì)胞注射液是吉源生物自主研發(fā)的冷凍保存型干細(xì)胞制劑，源自患者腹部脂肪，利用企業(yè)具有的干細(xì)胞技術(shù)平臺和基因修飾技術(shù)平臺，將GLP-1和FGF21兩個代謝病治療藥物裝載在到干細(xì)胞藥物中，臨床擬用于治療難治型2型糖尿病(T2DM)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一類具有自我更新性、多向分化潛能和高度增殖特性的成體干細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)、減輕慢性炎癥及促進(jìn)組織再生作用，同時具有易獲得、易于體外擴(kuò)增、少有倫理問題等優(yōu)點(diǎn)。這些特性使得MSCs吸引眾多研究者的目光，小樣本臨床試驗(yàn)和隨機(jī)對照研究相繼證實(shí)MSCs治療2型糖尿病有效且安全，可能開辟2型糖尿病治療的新途徑。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為基因改造和基因治療的細(xì)胞靶點(diǎn)

表1描述了幾種用于修改MSCs基因表達(dá)譜的基因工程方法。這些技術(shù)可分為使用病毒載體或非病毒方法。復(fù)制缺陷型病毒是最常用的基因轉(zhuǎn)移工具，主要是因?yàn)榕c非病毒方法相比，它們在 DNA 轉(zhuǎn)移方面的效率更高。然而，由于細(xì)胞系生產(chǎn)成本高，以及可能出現(xiàn)不良免疫反應(yīng)，甚至發(fā)生插入誘變，這可能導(dǎo)致癌基因的激活，因此病毒載體在臨床實(shí)踐中的使用受到了限制。

基因修飾的目的和方法

目的

增強(qiáng)治療效果：通過導(dǎo)入特定的治療基因，使間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌特定的蛋白質(zhì)或因子，增強(qiáng)其治療疾病的能力。

賦予新的功能：例如，導(dǎo)入自殺基因，使間充質(zhì)干細(xì)胞在特定條件下能夠自我毀滅，避免移植后的不良反應(yīng)。

提高靶向性：通過修飾間充質(zhì)干細(xì)胞表面的受體或配體，使其能夠特異性地靶向病變組織，提高治療的準(zhǔn)確性和有效性。

方法

非病毒方法：則可大規(guī)模生產(chǎn)且免疫原性低。目前，利用非病毒載體對MSCs進(jìn)行基因改造可以通過物理或化學(xué)方法進(jìn)行。MSCs中使用的物理方法包括電穿孔、核轉(zhuǎn)染和聲穿孔。化學(xué)方法使用脂質(zhì)劑、聚合物和無機(jī)納米粒子。雖然與病毒載體相比，使用非病毒載體在MSCs基因改造過程中具有一些優(yōu)勢，但細(xì)胞活力受損、效率低下和轉(zhuǎn)基因表達(dá)瞬時使得這些方法在臨床實(shí)踐中較少使用。

病毒載體：是MSC基因改造方案中最常用的工具，并且已證明病毒在這些細(xì)胞中的高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率（約 90%）不會影響其免疫表型特征，以及其細(xì)胞分化和分泌生物活性分子的潛力，這些潛力在基因改造后得以保留。此外，病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)可確保目標(biāo)基因的穩(wěn)定和長期轉(zhuǎn)錄，因此與不使用病毒載體進(jìn)行 MSC 基因改造的其他方法相比，效率更高。

目前，臨床上已廣泛使用多種類型的載體，主要包括牛痘、麻疹、水泡性口炎病毒 (VSV)、脊髓灰質(zhì)炎、呼腸孤病毒、腺病毒、慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺相關(guān)病毒 (AAV) 和單純皰疹病毒 (HSV)。其中，用于細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)和移植的最主要載體是慢病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。除了這些應(yīng)用之外，AAV 載體還被用作將基因直接遞送到特定組織的首選載體。

基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞的廣泛應(yīng)用

癌癥治療中的應(yīng)用：近年來，細(xì)胞療法已成為一種有前途的癌癥治療工具。此外，越來越多的細(xì)胞療法正在與其他治療劑（如檢查點(diǎn)抑制劑）聯(lián)合進(jìn)行測試。

在過去的幾年中，許多研究都集中在MSCs作為“特洛伊木馬”的潛力上，由于其腫瘤趨向性，MSCs促進(jìn)抗癌免疫刺激劑（如趨化因子和細(xì)胞因子）向癌癥部位的輸送。趨化因子受體4 (CXCR4) 在MSCs歸巢和存活到腫瘤部位中起著關(guān)鍵作用。

心血管疾病中的應(yīng)用：改善心臟功能的新療法具有重大的臨床意義，而基于細(xì)胞的療法顯示出巨大的前景。多種細(xì)胞類型，包括MSCs，已被用于誘導(dǎo)心臟再生的策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過基因改造后，可以表達(dá)可顯著改善心臟恢復(fù)的因子。

除了促血管生成作用之外，MSC的細(xì)胞益處還可以通過激活存活激酶通路（包括Akt活化）來實(shí)現(xiàn)，心肌細(xì)胞響應(yīng)MSC分泌的細(xì)胞因子而激活A(yù)kt，從而促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡減少。有趣的是，過表達(dá)Akt的MSC促進(jìn)了心肌梗死模型中代謝、葡萄糖攝取和細(xì)胞漿pH值的維持，并防止了心臟代謝重塑。

在肺部疾病中的應(yīng)用：肺動脈高壓 (PAH) 一直是利用改良間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行治療的目標(biāo)。Guo及其合作者通過重組腺病毒載體 (ad-HGF) 轉(zhuǎn)導(dǎo)，生成了表達(dá)人類HGF (MSC-HGF) 的大鼠骨髓衍生MSC。與對照組MSC 和未治療組相比，MSC-HGF或MSC-HGF+重組G-CSF治療可顯著降低平均肺動脈壓和右心室肥大。

在嚴(yán)重急性肺損傷 (ALI) 小鼠模型中，用經(jīng)過修飾以表達(dá)人類血管生成素1 (Ang1) 的骨髓衍生MSCs進(jìn)行治療可顯著減少氣腔炎癥，中性粒細(xì)胞比用對照MSCs或鹽水治療的組少96%。

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過基因改造，可表達(dá)不同的細(xì)胞因子和趨化因子，以探索這些細(xì)胞在肺損傷模型中的免疫調(diào)節(jié)潛力。研究表明，過表達(dá)IL-10、CXCR4 或 CXCR7 的 MSCs 會導(dǎo)致肺泡中性粒細(xì)胞數(shù)量和促炎細(xì)胞因子水平減少，如腫瘤壞死因子α (TNFα)、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-β1) 和IL-6。

在胃腸道和肝臟疾病中的應(yīng)用：MSCs基因改造是一種很有前景的方法，已在各種胃腸道和肝臟疾病模型中得到廣泛探索。移植后，細(xì)胞歸巢和靶向炎癥部位的能力得到改善，免疫抑制和組織修復(fù)能力得到增強(qiáng)，這些都是口腔黏膜炎和炎癥性腸道疾病的胃腸道實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏^察到的一些改善。

在腎臟疾病中的應(yīng)用：腎臟疾病會導(dǎo)致死亡率和發(fā)病率增加，尤其是急性腎損傷，并可能影響器官的功能。轉(zhuǎn)基因 MSCs 的應(yīng)用也已在腎臟疾病的背景下得到研究。

經(jīng)基因改造以過度表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 的Ad-MSC和BMSC促進(jìn)巨噬細(xì)胞向修復(fù)表型轉(zhuǎn)換，減少腎臟纖維化并有助于腎毒性血清性腎炎和單側(cè)輸尿管梗阻模型中腎功能的恢復(fù)。

移植經(jīng)過修飾以表達(dá)已知與衰老過程相關(guān)的Klotho基因的BMSC，可增強(qiáng)抗纖維化作用，并在急性腎損傷模型中增加MSCs的增殖和免疫調(diào)節(jié)能力。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用：由于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病沒有有效的治療方法來減少或防止神經(jīng)組織受到損害。然而，MSC細(xì)胞療法已被研究作為治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種選擇，許多文章研究了它們對神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及增強(qiáng)其治療作用的可能策略，包括基因工程。

間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞分泌多種與神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的生長因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF)、成纖維細(xì)胞生長因子-2 (FGF-2)、HGF、IGF-1、神經(jīng)生長因子 (NGF) 和血小板源性生長因子 (PDGF) 。

為了改善組織再生的保護(hù)作用或增加細(xì)胞存活率，MSCs過度表達(dá)酶和受體也已被用于治療不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。來自不同來源的MSCs已被基因改造以表達(dá)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的酶。

總結(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞對2型糖尿病的治療作用是多方面的，這里總結(jié)了可能的治療機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過免疫抑制功能改善全身炎癥狀態(tài)，減少胰島β細(xì)胞凋亡以增加胰島素分泌，改善肝臟代謝狀態(tài)。

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