脫發(fā)對患者的外貌和心理產(chǎn)生很大影響，藥物治療和毛發(fā)移植是脫發(fā)的主要治療方法，但均存在局限性。

近期，Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology（臨床、美容和研究皮膚病學(xué)）發(fā)表了一篇非藥物治療在治療脫發(fā)和頭發(fā)再生中的應(yīng)用的文獻(xiàn)綜述。

這是一項(xiàng)非系統(tǒng)性評價(jià)綜述文章。研究人員搜索了多個(gè)數(shù)據(jù)庫，其中包含1997年至2024年期間發(fā)表的相關(guān)數(shù)據(jù)。搜索和篩選遵循PRISMA指南。

本文就非藥物療法在脫發(fā)治療及毛發(fā)再生中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，旨在為今后脫發(fā)治療的研究及毛發(fā)移植術(shù)后患者的治療提供重要基礎(chǔ)。

治療脫發(fā)和頭發(fā)再生中的方法有哪些，干細(xì)胞療法能否脫穎而出？

什么是脫發(fā)或禿頂，目前主要治療方式

脫發(fā)或禿頂是一種常見且令人不快的問題，直接影響患者的自信心和生活質(zhì)量。它通常分為瘢痕性脫發(fā)和非瘢痕性脫發(fā)，其中包括由自身免疫性疾病引起的原發(fā)性瘢痕性脫發(fā)和由燒傷、創(chuàng)傷和感染引起的繼發(fā)性瘢痕性脫發(fā)。非瘢痕性脫發(fā)包括雄激素性脫發(fā) (AGA)、斑禿 (AA) 和休止期脫發(fā)。

毛發(fā)是皮膚的附屬物，是由同心圓排列的角質(zhì)形成細(xì)胞、毛干和毛囊（HF）組成的特殊組織。HF位于真皮和皮下組織，是毛發(fā)生長所必需的。

毛囊經(jīng)歷生長期、退化期和休止期，形成毛發(fā)生長、脫落和再生的重復(fù)再生周期。HF中最重要的細(xì)胞類型是真皮乳頭 (DP)。真皮乳頭產(chǎn)生信號，控制毛囊上皮細(xì)胞的順序循環(huán)。位于毛囊凸起區(qū)域的上皮干細(xì)胞對來自DP的信號作出反應(yīng) (圖1）。

靜止的HFSC位于隆起區(qū)域，在生長期早期被短暫激活。HF周期性地經(jīng)歷退化期（退化階段）、休止期（靜止階段）和生長期（生長階段）。在退化期，毛球收縮，HF的下部通過逐漸縮短的上皮鏈退化進(jìn)入休止期。在休止期，次級毛胚和隆起中的 HFSC保持失活狀態(tài)。

正常的周期性變化和毛發(fā)再生依賴于周圍細(xì)胞微環(huán)境信號因子的調(diào)節(jié)，包括各種激素、細(xì)胞、細(xì)胞因子和信號通路。許多生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)-5S和胰島素樣生長因子 (IGF)-1，在調(diào)節(jié)HF循環(huán)和毛發(fā)再生方面發(fā)揮著重要作用。此外，越來越多的證據(jù)表明，熬夜導(dǎo)致睡眠不足和miRNA對毛發(fā)生長和毛發(fā)周期的調(diào)節(jié)具有顯著影響。

目前脫發(fā)指南和共識表明，藥物治療仍是主要治療策略：

• 對于AGA，主要治療包括口服非那雄胺、外用米諾地爾、毛發(fā)移植等；
• 目前可用于治療AA的藥物包括皮質(zhì)類固醇和其他免疫調(diào)節(jié)劑、米諾地爾、Janus激酶 (JAK) 抑制劑等。

藥物治療有效但存在諸多局限性，如療效有限、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高、復(fù)發(fā)率高、患者長期用藥依從性差等。

外用米諾地爾是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于AGA治療的外用藥物，但治療效果有限，這與患者拔除毛囊中的磺基轉(zhuǎn)移酶活性有關(guān)。據(jù)報(bào)道，外用米諾地爾有副作用，包括刺激性接觸性皮炎等。與此同時(shí)，許多患者由于費(fèi)用高昂、手術(shù)創(chuàng)傷大、脫發(fā)進(jìn)展難以預(yù)測等原因，不愿接受植發(fā)手術(shù)。這些缺點(diǎn)迫使我們探索副作用最小甚至沒有副作用的新療法。

近年來，人們發(fā)現(xiàn)氫氣、高壓氧、富血小板血漿、干細(xì)胞療法、激光治療、微針等非藥物治療方式可以調(diào)節(jié)毛發(fā)生長的信號通路，改善細(xì)胞微環(huán)境，激活毛囊干細(xì)胞（HFSC），促進(jìn)毛發(fā)生長和再生。

本文就近年來治療脫發(fā)、促進(jìn)毛發(fā)再生的非藥物方法進(jìn)行綜述，為今后脫發(fā)治療的研究及毛發(fā)移植術(shù)后患者的治療提供重要基礎(chǔ)。

01氣體療法

氣體分子具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和特殊的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，如分子尺寸小、自由擴(kuò)散、不依賴相應(yīng)的膜受體等，為調(diào)控生理活動(dòng)和新陳代謝提供了新的思路。

氫

氫氣（H?）是一種無色、無味、無臭的氣體，長期以來被認(rèn)為是生理惰性氣體。氫氣具有體積小、質(zhì)量輕、電荷中性、無極性、擴(kuò)散速率快等特性，能夠輕易穿透細(xì)胞生物膜并迅速擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)、線粒體、細(xì)胞核和其他細(xì)胞器中。

近年來的研究表明，氫氣對神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病、炎癥性疾病、線粒體疾病和腫瘤具有潛在的保護(hù)作用。學(xué)者發(fā)現(xiàn)H?可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和炎癥損傷，并有助于修復(fù)組織創(chuàng)傷。

Ma等研究發(fā)現(xiàn)，H?能促進(jìn)局部出血性氧合增加，并在組織修復(fù)過程的早期誘導(dǎo)大量自體干細(xì)胞生長，例如毛囊間表皮 (IFE) 和HFSC。

研究小組還證明，氫氣可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1極化到M2來改善局部炎癥。從而可能為毛發(fā)生長創(chuàng)造有利的微環(huán)境。綜上所述，可以推測H?在干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)方面具有巨大的潛力，可能在脫發(fā)患者中發(fā)揮修復(fù)和再生受損毛囊干細(xì)胞的作用。

高壓氧療法

高壓氧療法 (HBOT) 是一種治療方法，通過暴露于高壓純氧來提高血液和組織中的氧含量。HBOT的首次使用記錄可追溯到1662年；目前，HBOT已獲準(zhǔn)用于14種疾病，包括各種并發(fā)癥，例如空氣栓塞、嚴(yán)重貧血、某些傳染病或特發(fā)性感官性聽力損失。

研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法能提高腦血氧分壓，增加血液和組織氧含量，增強(qiáng)氧的有效擴(kuò)散距離和擴(kuò)散速率，促進(jìn)腦血管收縮，減少腦血流量，減輕腦血腫，改善腦代謝等。此外，研究證實(shí)高壓氧療法具有抗氧化、抗炎作用，促進(jìn)毛細(xì)血管再生，減輕缺血再灌注損傷，可能對多種病理狀態(tài)有輔助治療作用（圖2)。

范等研究了毛發(fā)移植聯(lián)合高壓氧治療的療效，結(jié)果顯示高壓氧治療可有效減少毛囊脫落、減輕毛囊炎癥，緩解術(shù)后瘙癢癥狀。

研究表明，氫氣治療可能改善局部炎癥，誘導(dǎo)大量自體干細(xì)胞（包括HFSC）的生長，促進(jìn)ECM沉積和血管形成。

一氧化氮

一氧化氮（NO）是人體中廣泛存在的一種氣體傳遞物質(zhì)，可調(diào)節(jié)血管舒張、免疫反應(yīng)、炎癥、神經(jīng)傳遞和其他重要功能。NO在臨床上用于治療心絞痛、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、勃起功能障礙，最近還被用作抗癌療法。特別是通過調(diào)節(jié)P-糖蛋白的活性、作為血管舒張劑緩解腫瘤缺氧、參與活性氧的ROS代謝等，與其他常規(guī)療法產(chǎn)生協(xié)同作用。

馬等采用透明質(zhì)酸脂質(zhì)體介導(dǎo)的NO與米諾地爾復(fù)合物治療AGA，發(fā)現(xiàn)NO可誘導(dǎo)頭皮血管擴(kuò)張，加快血流速度，延長AGA患者體內(nèi)米諾地爾的滯留時(shí)間。此外，NO與米諾地爾合用可下調(diào)毛囊中白細(xì)胞介素(IL)-6和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1，增加Ki67和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)毛發(fā)生長再生，協(xié)同作用對AGA患者實(shí)現(xiàn)多方面的治療效果。

氣體療法在皮膚病治療中顯示出巨大的潛力，但仍處于研究的早期階段，需要進(jìn)一步研究。

02再生細(xì)胞療法

再生細(xì)胞療法通常是自體/同種異體，沒有傳統(tǒng)藥物的副作用，患者依從性良好。它們可分為富含生長因子和富含干細(xì)胞的療法。富含生長因子的組包括富含血小板的血漿、富含血小板的纖維蛋白和濃縮生長因子，而成人干細(xì)胞和圍產(chǎn)期干細(xì)胞（臍帶血衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCB-MSCs)、華通膠衍生的MSCs (WJ-MSCs)、羊水衍生的MSCs (AF-MSCs) 和胎盤MSCs被歸類為富含干細(xì)胞的組。

富含生長因子的療法

富血小板血漿（PRP）是由自體全血離心后得到的含有高濃度血小板的血漿成分，含有多種促進(jìn)組織修復(fù)再生的生長因子和細(xì)胞因子，已成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)、美容醫(yī)學(xué)、皮膚病治療等多個(gè)領(lǐng)域的熱門療法。

大量研究表明，PRP對脫發(fā)有理想的治療效果。有證據(jù)表明，PRP可以誘導(dǎo)真皮乳頭細(xì)胞增殖，延長細(xì)胞活力，促進(jìn)毛囊血管化。它還可以促進(jìn)毛囊進(jìn)入生長期。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照研究表明，與對照組相比，單獨(dú)注射PRP后毛囊數(shù)量顯著增加。一項(xiàng)評估局部5%米諾地爾與PRP的觀察性研究報(bào)告稱，與米諾地爾單一療法相比，聯(lián)合治療一年后毛發(fā)直徑有所增加。

此外，據(jù)報(bào)道，PRP是安全的，注射后僅會(huì)出現(xiàn)輕微的紅斑、水腫、輕微疼痛和暫時(shí)腫脹；尚未有嚴(yán)重感染的報(bào)告。

PRP在臨床上被廣泛用于治療脫發(fā)，科研人員優(yōu)化升級了富血小板纖維蛋白（PRF）作為第二代自體血小板濃縮物，其制備更簡單，穩(wěn)定性更高，不需要任何其他生物添加劑，且生長因子濃度較高。

濃縮生長因子（CGF）是第三代自體血小板濃縮物，富含更軟、更薄的有機(jī)纖維蛋白晶格，相對穩(wěn)定，生長因子濃度高。一項(xiàng)研究調(diào)查了CGF噴霧劑對AGA患者的安全性和臨床療效。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，患者目標(biāo)區(qū)域的毛發(fā)數(shù)量增加，總毛發(fā)密度與基線相比平均增加。

總體而言，富含生長因子的療法在脫發(fā)治療中具有相當(dāng)好的前景，未來的研究應(yīng)該針對特定適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。

富含干細(xì)胞的療法

間充質(zhì)干細(xì)胞是最活躍、最不成熟、最多樣化和最有潛力的基質(zhì)祖細(xì)胞，能夠分化成外胚層、內(nèi)胚層和中胚層來源的一系列組織。MSC存在于骨髓、胎盤、臍帶、脂肪、經(jīng)血、臼齒和羊水中。多項(xiàng)研究表明，許多類型的MSC都具有很高的毛發(fā)再生潛力。提出的機(jī)制包括逆轉(zhuǎn)脫發(fā)的病理生理和再生部分被破壞的毛囊或干細(xì)胞。

2018年，國際期刊雜志《Stem Cell Res Ther》發(fā)表了一篇使用人類自體脂肪基質(zhì)血管成分成體細(xì)胞治療斑禿的臨床研究綜述。

研究人員招募了20名患者（9名女性和11名男性）。脂肪抽吸后，生成自體ADSVC并進(jìn)行鑒定，然后將4–4.7×106個(gè)細(xì)胞注射到患者頭皮中。通過三項(xiàng)臨床測試評估毛發(fā)再生：拉力測試、毛發(fā)質(zhì)量和毛發(fā)密度。

結(jié)果：所有患者在接受ADSVC治療3個(gè)月和6個(gè)月后均出現(xiàn)毛發(fā)再生，毛發(fā)生長加快，拉力測試降低[毛發(fā)密度（85.1±8.7vs121.1±12.5根/cm2），毛發(fā)直徑（60.5±1.8vs80.8±2.4μ）和拉力測試值（4.4±0.3vs0.8±0.2），未治療vs術(shù)后6個(gè)月。僅在毛發(fā)直徑方面，男性和女性之間存在顯著差異。年齡差異不顯著。

本研究表明，自體ADSVC移植安全有效，可被視為一種令人鼓舞的細(xì)胞療法，用于治療脫發(fā)和非手術(shù)性脫發(fā)治療。治療6個(gè)月后，頭發(fā)生長和厚度明顯改善（圖3）。

結(jié)論：所獲得的結(jié)果證明了干細(xì)胞治療脫發(fā)的有效性和安全性，患者的滿意度證實(shí)了結(jié)果的質(zhì)量。

2020年，韓國韓國梁山釜山國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院在國際期刊雜志《Stem Cells Transl Med》發(fā)表了一項(xiàng)使用脂肪干細(xì)胞成分提取物治療雄激素性脫發(fā)的隨機(jī)、雙盲、載體對照的毛發(fā)再生臨床研究。

研究結(jié)果表明，ADSC-CE外用溶液的應(yīng)用具有巨大的潛力，可以作為AGA患者毛發(fā)再生的替代治療策略，既能增加毛發(fā)密度和厚度，又能保持足夠的治療安全性。

值得注意的是，這項(xiàng)試驗(yàn)首次證明了ADSC-CE非皮內(nèi)溶液的優(yōu)勢，患者可以自行使用，無需定期去診所就診。此外，ADSC-CE的應(yīng)用耐受性良好，研究期間未觀察到重大不良反應(yīng)。

03激光治療

低強(qiáng)度光療

低強(qiáng)度光療 (LLLT) 與紅光 (600-700nm) 到近紅外光 (600-950nm) 的一系列波長有關(guān)，可促進(jìn)組織修復(fù)和再生。

LLLT具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在臨床上已用于治療多種疾病，包括毛發(fā)生長、傷口愈合、神經(jīng)再生等。據(jù)報(bào)道，LLLT可刺激男性和女性雄激素性脫發(fā) (AGA) 患者的毛發(fā)生長，并于2007年獲得美國FDA批準(zhǔn)。

一項(xiàng)納入45名AGA女性患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，15名患者隨機(jī)接受局部外用5%米諾地爾（每日2次）、650～670nmLED光源頭盔裝置（每周3次）或米諾地爾聯(lián)合頭盔治療4個(gè)月，結(jié)果顯示3組患者再生毛囊數(shù)量均顯著增加，局部外用米諾地爾療效與低能量照射相近，聯(lián)合治療可提高療效、縮短起效時(shí)間。

低能量激光在AA的臨床治療中也得到廣泛應(yīng)用，主要包括氦氖激光、脈沖紅外二極管激光等。一項(xiàng)關(guān)于LLLT治療兒童重度AA的系統(tǒng)評價(jià)顯示，平均有效率達(dá)52.55%，且耐受性良好。

高強(qiáng)度激光治療

高強(qiáng)度激光治療通常分為剝脫性和非剝脫性激光，前者對皮膚的損傷程度不同，后者損傷程度較低，同時(shí)保持皮膚表面的完整性。高強(qiáng)度激光治療在毛發(fā)再生中的潛在機(jī)制可能是熱損傷愈合過程，其中許多細(xì)胞因子參與其中，如成纖維細(xì)胞生長因子、IGF和VEGF。除了直接影響毛發(fā)生長外，高強(qiáng)度激光還能增強(qiáng)外用藥物的滲透，這被稱為激光輔助藥物輸送。

一項(xiàng)隊(duì)列研究對23名接受1550nm鉺玻璃點(diǎn)陣激光治療的AGA患者進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，與基線相比，治療后最終頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)直徑顯著增加，組織學(xué)評估顯示毛囊單位、生長期毛囊數(shù)量和生長期/靜息期比率增加。一項(xiàng)包括10名AGA男性患者的半頭部試驗(yàn)表明，在接受1927nm分?jǐn)?shù)銩激光療法治療后，平均頭發(fā)數(shù)量和直徑相對于基線顯著增加。

紫外線放射治療

紫外線輻射 (UVR) 涉及對各種皮膚病中的皮膚進(jìn)行非電離輻射的受控施用，其通常涉及紫外線A (UVA) 光譜、紫外線A-1 (UVA-1) 光譜、含補(bǔ)骨脂素增敏劑的UVA光譜 (PUVA) 和紫外線B (UVB) 光譜 (280–320nm)，即寬帶 (BB) -UVB或窄帶 (NB) -UVB。

UVB的作用機(jī)制尚不清楚，但包括誘導(dǎo)順式尿刊酸、消耗朗格漢斯細(xì)胞、改變抗原呈遞、降低自然殺傷細(xì)胞活性以及T淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。PUVA的作用機(jī)制包括通過補(bǔ)骨脂素光加合物交聯(lián)DNA、抑制DNA復(fù)制、消耗朗格漢斯細(xì)胞以及對T淋巴細(xì)胞功能和遷移產(chǎn)生免疫抑制作用。UVA-1光療可深入真皮層并誘導(dǎo)間質(zhì)膠原酶和細(xì)胞因子，從而軟化硬化皮膚。

微針療法

微針療法是一種微創(chuàng)治療技術(shù)，廣泛用于治療脫發(fā)。一些研究表明，微針療法引起的微損傷會(huì)觸發(fā)血小板和中性粒細(xì)胞釋放生長因子，例如血小板衍生生長因子 (PGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF) α和β。此外，研究發(fā)現(xiàn)，它會(huì)增加HF中Wnt蛋白Wnt3a和Wnt10b的表達(dá)，從而促進(jìn)HFSC分化為HF的各個(gè)部分并調(diào)節(jié)毛發(fā)周期。還發(fā)現(xiàn)微針療法可以激活皮膚的血管再生，為HF提供適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)。
其他療法

大量研究證實(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在毛發(fā)生長中起著重要作用，細(xì)胞外膠原蛋白維持DP的生長和功能，蛋白聚糖被認(rèn)為介導(dǎo)ECM大分子的運(yùn)輸，并能釋放細(xì)胞粘附因子、跨膜信號分子和生長因子。

糖胺聚糖 (GAG) 是天然存在的酸性多糖，由重復(fù)的二糖單元組成。根據(jù)其單糖組成、糖苷鍵和硫酸化模式，它們通常分為四類。GAG在各種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞生長、分化和神經(jīng)退行性疾病，并被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響頭皮老化和脫發(fā)。

概括

近年來，脫發(fā)的發(fā)病率不斷上升，不僅會(huì)造成美觀缺陷，還會(huì)嚴(yán)重影響患者的心理健康。人們認(rèn)為，激活HF的因素很復(fù)雜，包括激素、細(xì)胞因子和信號通路；然而，確切的機(jī)制尚不清楚。考慮到傳統(tǒng)藥物治療和毛發(fā)移植治療脫發(fā)的局限性，非藥物治療是一個(gè)值得進(jìn)一步探索的新興研究前沿。

在這篇綜述中，我們詳細(xì)介紹了脫發(fā)非藥物治療的最新重大進(jìn)展，例如氫氣、高壓氧、再生細(xì)胞療法、激光療法和微針療法。然而，其局限性包括缺乏方案、隨機(jī)對照研究很少以及治療機(jī)制不明確。更好地理解這些策略的機(jī)制和更多的臨床實(shí)踐將是實(shí)現(xiàn)這一潛力的關(guān)鍵。

參考資料：Huang, X., Zhao, P., Zhang, G., Su, X., Li, H., Gong, H., … Liu, F. (2024). Application of Non-Pharmacologic Therapy in Hair Loss Treatment and Hair Regrowth. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 17, 1701–1710. https://doi.org/10.2147/CCID.S471754

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