膝關節骨關節炎是一種影響整個關節器官的復雜疾病。過去“軟骨中心論”主導了其病理認知與治療方向。但近年研究揭示，軟骨下骨的結構與生物學異常在OA發生發展中扮演著主動和關鍵的角色。骨髓病變作為軟骨下骨異常的核心表現，與疼痛密切相關，并能預測軟骨丟失和關節置換風險。

然而，當前主流非手術治療（如止痛藥、皮質類固醇注射等）僅能緩解癥狀，無法修復結構或改變疾病進程，且關節內修復細胞功能衰退，形成了顯著的“治療缺口”。基于此，以骨髓濃縮液（BMAC）為代表的再生醫學策略，特別是將其靶向注射至軟骨下骨區域的新方法，為OA治療帶來了新的希望。

干細胞治療骨關節炎：選擇軟骨下還是關節內注射？那種效果好？

近期，《World J Stem Cells》雜志發表了一項“在膝關節骨關節炎治療中，單獨或聯合注射軟骨下骨髓來源的間充質干細胞/基質細胞，是否能顯著優于關節內注射療法？”的研究綜述^[1]。

該研究指出：針對膝關節骨關節炎的治療，與單純的關節內注射干細胞或安慰劑相比，單獨或聯合注射軟骨下骨髓濃縮液（BMAC）顯示出更優的療效。數據顯示，接受軟骨下BMAC治療的患者在多項關鍵評分（如KOOS、KSS和WOMAC）上均獲得顯著且持久的改善，且聯合治療方案效果更佳。

影像學分析進一步證實，該療法能有效縮小骨髓水腫體積、促進軟骨保存，并在長達13年的隨訪中使80%的膝關節避免了全膝關節置換術，同時改善了關節的生物力學對線。研究結論強調，靶向軟骨下骨的BMAC療法不僅緩解癥狀，還可能通過干預骨關節炎的潛在病理機制而具備疾病修飾潛力，這支持了將治療核心轉向軟骨下基質、邁向全關節生物療法的范式轉變。

一、 研究范式轉變：從“軟骨中心論”到“全關節觀”

傳統上，膝骨關節炎被視為一種以關節軟骨進行性丟失為核心的退行性疾病。然而，近年來的研究證據促使這一認知發生了根本性轉變。研究發現，軟骨下骨（即軟骨下方的骨組織）的結構性改變，包括骨硬化、囊腫形成以及在磁共振成像上表現為“骨髓水腫”的骨髓病變，常常先于或與軟骨退化同步發生。

這些變化并非關節退化的被動結果，而是主動參與了疾病的啟動與演進。因此，現代觀點將膝骨關節炎視為一個影響整個關節器官（包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶等）的復雜病理過程，其中軟骨下骨的動態重塑扮演著關鍵驅動者的角色。

二、 核心驅動因素：軟骨下骨髓病變的病理作用

軟骨下骨髓病變被確認為膝骨關節炎進展的核心生物標志物和驅動器。這些病變本質上是軟骨下骨因微損傷和異常應力而產生的修復與炎癥反應區域。

它們與患者的膝關節疼痛程度密切相關，并且是預測未來關節結構惡化的最強指標之一：研究表明，BMLs的嚴重程度每增加一級，會導致鄰近的脛骨軟骨每年額外丟失1.14%的體積，并使患者在4年內接受全膝關節置換術的風險顯著升高。

其致病機制包括：

• 1) 增加軟骨下骨內壓，刺激傷害性神經末梢引發疼痛；
• 2) 釋放大量促炎和軟骨分解代謝因子，破壞關節內環境穩定。由于BMLs極少自行消退，它們構成了一個持續推動關節退化的病理“引擎”。

三、 治療現狀與困境：癥狀控制與修復缺失

當前膝骨關節炎的標準非手術治療方案在遏制疾病進展方面存在顯著局限性，主要聚焦于癥狀管理而非疾病修飾。常用方法如非甾體抗炎藥僅能緩解疼痛，長期使用有副作用且無修復作用；皮質類固醇注射雖有短期鎮痛效果，但長期療效不優于安慰劑，反復注射可能加速軟骨丟失；透明質酸鈉注射的臨床獲益微小且存在爭議。即便基礎治療如運動與減重，其改善亦有限且無法逆轉結構破壞。

與此同時，研究揭示在骨關節炎環境中，軟骨下骨髓中間充質干細胞——負責組織修復的關鍵祖細胞——在數量和功能上均出現耗竭與衰退，導致關節內在修復能力嚴重受損。這一“治療缺口”與“修復缺陷”共同凸顯了對能夠真正干預疾病進程的療法的迫切需求。

四、 再生醫學新策略：靶向軟骨下的BMAC療法

骨髓抽吸濃縮物療法代表著一種旨在同時緩解癥狀并改變疾病進程的創新型再生策略。BMAC是通過濃縮患者自身骨髓而獲得的富含間充質干細胞、血小板、生長因子和細胞因子的生物制劑。與傳統關節腔內注射相比，最新的治療策略強調將BMAC直接注射至軟骨下骨區域。這一靶向給藥的原理在于：

• 1) 直擊病灶：將再生因子直接遞送至骨髓病變和硬化區域，旨在從源頭修復骨微損傷、改善骨內環境；
• 2) 優化細胞存留：軟骨下骨微環境可能比關節腔更利于干細胞的定植與存活，避免被滑液快速清除；
• 3) 實現“全關節”治療：通過骨-軟骨交界處的生物溝通，作用于軟骨下骨的因子可向上擴散，對覆蓋其上的關節軟骨產生有益影響。

我們旨在系統回顧骨髓濃縮液（BMAC）治療膝骨關節炎（OA）的人體臨床研究，尤其關注軟骨下注射療法。我們力求綜合現有證據，評估BMAC治療膝骨關節炎的安全性和有效性，并評價與傳統的關節內注射相比，靶向軟骨下骨是否能帶來額外的臨床或結構獲益。

通過分析文獻中的療效、影像學表現和機制研究，本綜述旨在闡明軟骨下注射BMAC的治療價值，并為其在膝骨關節炎治療中的應用提供理論依據。

系統評價方法與結果

為綜合評估BMAC、特別是軟骨下注射療法治療膝OA的療效，我們遵循系統評價指南，對現有臨床研究進行了梳理。共納入五項研究（三項隨機對照試驗、兩項前瞻性隊列研究），總計298個膝關節。所有研究均采用標準化評分系統（如VAS、KOOS、WOMAC、KSS等）評估臨床結局。

研究納入流程圖見圖1（系統評價和Meta分析的首選報告條目）。納入的研究中，三項為隨機對照試驗（RCT），兩項為前瞻性隊列研究（見表1）。

結果顯示，與關節內注射或安慰劑相比，軟骨下注射BMAC在功能評分、疼痛緩解和影像學表現方面均表現出更優的改善。

近期多項研究持續證實，針對膝關節骨關節炎，將骨髓濃縮液（BMAC）注射至軟骨下骨區域，其療效顯著優于單純的關節腔內注射或安慰劑。Silva等人（2022）的隨機對照試驗表明，聯合進行軟骨下及關節腔內注射在6個月時的功能評分（如Tegner、WOMAC）改善優于單純關節內注射。類似地，Hernigou等人（2021）和Madrazo-Ibarra等人（2022）的研究也分別報告了軟骨下注射組在KSS評分和KOOS評分上獲得了更顯著的提升，后者顯示KOOS評分在12個月時從49.1提高到61.2。

這些治療的益處不僅體現在臨床癥狀的緩解上，更獲得了影像學證據的有力支持。多項研究的MRI分析一致發現，接受軟骨下BMAC注射的患者，其骨髓損傷（BMLs）體積顯著縮小（例如平均減少2.1cm3），并且軟骨組織得到了更好的保留。這提示該療法可能對關節結構具有保護作用。

更重要的是，研究證據指向了該療法潛在的疾病修飾作用，即可能延緩骨關節炎的自然進展。Hernigou等人（2021）的長期隨訪顯示，治療兩年后KSS評分從57大幅提升至87.3，同時觀察到關節力線（髖-膝-踝角）得到矯正。Kon等人（2023）的研究也通過全器官MRI評分證實了結構的改善。關鍵的是，這些結構性改善與臨床功能的長期提升密切相關。

綜上所述，相較于傳統關節內注射，靶向軟骨下骨的BMAC療法在緩解疼痛、改善功能、逆轉骨髓水腫及保存軟骨方面展現出更優且持久的綜合效果。所有研究均未報告重大安全問題。這些發現共同強化了一個觀點：針對軟骨下病理的生物療法能夠干預骨關節炎的核心生物力學與生物學機制，支持了從單純對癥治療向“全關節”生物修復的范式轉變。

軟骨下注射對比關節腔內注射BMAC治療膝骨關節炎：優勢證據、作用機制與臨床范式轉變

1、與傳統的關節腔內注射相比，軟骨下注射BMAC的主要臨床證據和優勢是什么？

最有力的直接證據來源于Hernigou等人設計的長期隨機對照試驗。該研究對60名雙側膝骨關節炎患者進行自身對照，一側膝關節接受關節腔內BMAC注射，對側接受影像引導下的軟骨下BMAC注射。經過平均約15年的長期隨訪，結果明確顯示：接受軟骨下注射的膝關節在疼痛緩解、功能改善上更顯著，且需要接受全膝關節置換術（TKA）的時間顯著延遲，最終進行TKA的比例也顯著更低。

這一關鍵發現表明，軟骨下注射可能具有真正的“疾病修飾”作用，即能改變疾病的結構進展，而關節腔內注射主要提供癥狀緩解。其他支持性研究（如多中心試點研究）也報告了軟骨下注射能帶來持續2年以上的臨床獲益，并在MRI上觀察到骨髓水腫病變的顯著消退，這是單純關節腔內治療通常無法實現的。

2. 從生物學和生物力學角度，為什么靶向軟骨下骨可能效果更優？

這主要基于對骨關節炎核心病理的靶向干預，涉及生物力學加固和生物學調控雙重機制。

生物力學方面：骨關節炎中，軟骨下骨常發生微骨折、硬化與水腫，破壞其“減震器”功能，導致軟骨承受異常應力而加速磨損。將BMAC直接注射至該損傷區域，其中的成骨祖細胞和多種生長因子可直接刺激新骨形成、修復微損傷、強化骨結構，從而“加固地基”，從力學根源上減輕對軟骨的破壞。

生物學方面：軟骨下骨是關節內炎癥和異常信號傳導的“熱點”。BMAC中的間充質干細胞被輸送到此病理微環境后，通過強大的旁分泌作用，釋放抗炎因子和調節因子，直接對抗局部炎癥、抑制異常的骨重塑（如破骨細胞活性），并可能減少軟骨降解酶的產生。此外，軟骨下骨與軟骨之間存在微血管和通道的解剖連接，這使得從軟骨下“生物儲庫”中釋放的治療因子能更直接、持久地作用于上方的軟骨和整個關節，實現“由內而外”的全關節調節，甚至能間接減輕滑膜炎。

3. 現有證據是否存在爭議或局限性？哪些因素可能導致研究結果不一致？

是的，證據存在異質性和爭議。一項由Centeno等人進行的前瞻性病例匹配研究顯示，在晚期骨關節炎患者中，單純關節腔內BMAC注射與關節腔內聯合軟骨下注射兩組之間，患者報告的疼痛和功能結局未達到統計學上的顯著差異。這表明關節腔內注射本身具有明確療效，而軟骨下注射的“附加價值”在部分研究設計中可能較微妙，或需要更大樣本量才能顯現。

導致研究結果不一致的關鍵因素包括：

技術變異性大：各研究的BMAC制備方法（濃度、細胞活性）、注射技術（單點 vs. 多點、是否精準靶向骨髓病變、是否使用影像引導）以及注射劑量存在巨大差異。

患者選擇不同：研究納入的患者疾病階段迥異（從早期到晚期）。有觀點認為，軟骨下注射對于MRI上存在明顯骨髓水腫或骨病變的中晚期患者可能獲益更大，而對僅有早期軟骨病變者，關節腔內注射或許已足夠。

結局評估不統一：使用的評分量表（KOOS、WOMAC等）和影像學評估方法（定性或定量）缺乏標準化，使得跨研究比較困難。

盡管如此，所有研究均未發現軟骨下注射劣于關節腔內注射，且高級別證據（如長期RCT）支持其在結構改善和長期療效上的潛力。

4、這些發現對骨關節炎的治療理念和臨床實踐有何潛在影響？

這些發現可能推動骨關節炎治療從單純的癥狀管理向旨在修復關節結構和改變疾病進程的“全關節生物療法” 進行范式轉變。

疾病修飾潛力：軟骨下BMAC注射不僅能緩解癥狀，其帶來的骨髓水腫消退、軟骨體積增加（有研究顯示2年內增加約2.4%），以及顯著延遲或避免關節置換（有隨訪13年的研究顯示80%的膝關節避免了TKA） 的結果，強烈提示其具有改變疾病自然病程的潛力。

治療靶點的重新定位：它強調軟骨下骨是骨關節炎治療的核心靶點之一，將疾病理解為涉及骨-軟骨交叉對話的“器官衰竭”，而非單純的軟骨磨損。

臨床實踐趨向聯合：鑒于兩種途徑各有優勢且不互斥，聯合應用關節腔內和軟骨下注射的“雙途徑”策略，已成為許多臨床醫生旨在最大化患者療效的實踐選擇。未來，治療的成功將更依賴于根據患者具體的病理特征（如骨髓病變的存在與范圍）進行個體化、精準化的技術應用，并亟需標準化治療方案以優化和穩定療效。

結論

長期隨訪對于評估軟骨下BMAC療法的真正價值至關重要，需觀察早期改善能否轉化為5年、10年后的持久療效，以及是否需要重復治療。若該療法能持續延長無TKA生存期并改善生活質量，則可能預示著OA治療模式的根本轉變——從生物學層面干預這一傳統上被視為“軟骨問題”的疾病。

未來研究重點應包括：開展樣本量超過200例的多中心RCT，以確定確切療效；采用標準化的BMAC制備與注射方案；進行至少5年的長期隨訪以評估安全性與疾病修飾潛力；開展與現有療法（如皮質類固醇、透明質酸）的頭對頭比較研究；以及探索預測性生物標志物，以識別最可能獲益的患者亞群，實現精準醫療。

參考資料：

[1]:Nallakumarasamy A, Shrivastava S, Rangarajan RV, Jeyaraman N, Devadas AG, Ramasubramanian S, Muthu S, Bapat A, Jeyaraman M. Does standalone/combined subchondral bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cell injection offer significantly better clinical benefit to intraarticular injection in knee osteoarthritis? World J Stem Cells 2025; 17(12): 112778 [PMID: 41480404 DOI: 10.4252/wjsc.v17.i12.112778]

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