阿爾茨海默病 (AD) 是一個日益嚴重的問題，影響了美國近700萬人。2021年，AD是65歲及以上人群第五大死亡原因。¹

2023年之前，AD研究領域已經停滯了10年，直到FDA批準了備受爭議的抗淀粉樣蛋白療法aducanumab（Aduhelm）。

細胞療法有望成為阿爾茨海默病的下一個治療前沿

抗淀粉樣蛋白療法的興起

Aducanumab在作為批準依據的2項關鍵試驗中，只有1項達到了減緩AD進展的主要終點，此后已被其制造商Biogen撤出市場^。2,3

“大家都很清楚，對于小分子藥物，甚至我們現在的一些生物療法，阿爾茨海默癥和帕金森病 (PD) 的試驗往往非常令人失望，因此基因療法有望發揮作用……這是一個非常豐富、有前途的領域，”臨床研究服務機構Precision for Medicine的首席科學官Deborah Phippard博士告訴CGTLive?。

另外兩種抗淀粉樣蛋白療法 donanemab 和 lecanemab（Leqembi；Eisai）在隨后的幾年中也獲得了批準，療效更為顯著，但一些研究也轉向了細胞和基因療法的開發，其更高目標是實現更顯著的減緩進展甚至有效阻止進展^。4

研究NK細胞治療阿爾茨海默病

雖然目前還沒有研究細胞或基因療法的研究能夠評估療效，但目前有幾種有希望的療法正在進行2期試驗。其中一種療法是SNK01 (NKGen)，它是一種自然殺傷 (NK) 細胞療法，由未經基因改造但具有增強的細胞毒性和激活受體表達的自體NK細胞組成。該療法也正在研究用于治療PD的潛在療效，FDA已批準該療法于2024年5月進入2期試驗。⁵

“在我們所有的癌癥試驗、阿爾茨海默氏癥試驗和同情用藥試驗中，我已經為近100名患者使用了該藥物，而且我們根本沒有看到任何與治療相關的副作用。與許多細胞療法不同，該療法不需要預處理，而在許多細胞療法中，你必須進行一些淋巴細胞清除或某種低劑量化療，甚至一些細胞因子支持。我們不需要做任何預處理，因為它是你自己的自然殺傷細胞，沒有經過基因改造。

所以，這是一種非常簡單的門診輸注。我們發現，到目前為止，我們的患者對[SNK01]的耐受性非常好，沒有任何副作用，”NKGen 董事長兼首席執行官醫學博士Paul Y. Song告訴CGTLive。

NKGen最近在7月28日至8月1日于賓夕法尼亞州費城舉行的2024年阿爾茨海默病協會國際會議 (AAIC) 上展示了SNK01對AD患者進行的1期ASK-AD試驗 (NCT04678453) 的數據。⁶

數據來自11名入選者中的10名可評估參與者（5名男性，6名女性），平均年齡為79歲（范圍：56-85 歲）。參與者每3周接受一次靜脈注射SNK01，共進行4次治療，采用3+3劑量遞增設計（1、2和4×10個細胞）。SNK01耐受性良好，未觀察到與治療相關的不良事件。⁶

在一項以安全性為重點的研究中，即使在較低劑量下（70%的參與者接受低劑量SNK01治療），SNK01似乎也表現出一些臨床活性。在第11周，即最后一次給藥后1周，所有可評估受試者中有90%的綜合AD綜合評分 (ADCOMS) 得分穩定或改善（±0.1），60%的受試者腦脊液 (CSF) α-syn與基線值相比有所下降。在6名可評估參與者中的5名中，α-syn的減少與ADCOMS的穩定/減少相對應。⁶

在6名有可用數據的患者中，有5名患者的α-syn水平一直持續到第22周。第22周時，另一名參與者的腦脊液α-syn水平與基線相比有所下降。⁶

“我們發現，當我們測量細胞中某種受體時，它們需要這種受體才能讓NK細胞進入大腦……當你一開始從患者身上提取細胞時，它們沒有這種趨化因子受體。但在我們有機會對其進行處理后，我們發現這種趨化因子受體上調，這是NK細胞進入大腦所必需的。這是我們能夠證明我們的NK細胞確實可以穿過血腦屏障并開始影響所有這些積極變化的方法之一，”宋說。

間充質干細胞療法治療阿爾茨海默病的早期療效跡象

另一種有望治療AD的細胞療法是Longeveron的同種異體藥物信號細胞療法 (MSC) 產品Lomecel-B。該公司還在AAIC會議上展示了2期CLEAR-MIND試驗 (NCT05233774) 的數據，一些疾病指標甚至有所改善。⁷

Longeveron 聯合創始人、首席科學官兼董事長、邁阿密大學米勒醫學院醫學教授Joshua M. Hare醫學博士、美國心臟病學會院士、美國心臟病學會院士 (FAHA) 告訴CGTLive：“一些認知評分有方向性的實際改善……不僅僅是下降速度減緩，而且實際上朝著積極的方向增加……現在還處于早期階段，我們不想對此進行過多解讀，但我們對此感到非常興奮。

當然，我們將在下一次更大規模的研究中非常仔細地研究這一點，這項研究將以療效終點為中心。”“如果我們有一種藥物可以真正改善輕度AD患者的認知功能，那將是一個非常令人興奮的結果，對受影響的患者及其家屬具有非常大的臨床意義。”

數據來自49名參與者：安慰劑組12名，低劑量組（1劑x2500萬），低劑量多劑量組（4劑x2500萬）13 名，高劑量多劑量組（4劑x1億）11名。該療法耐受性良好，在接受最多4次輸注的參與者中未出現與 Lomecel-B相關的嚴重不良事件 (AE) 。⁷

接受治療的參與者在綜合阿爾茨海默病評分 (CADS)、簡易精神狀態檢查 (MMSE)、蒙特利爾認知評估 (MoCA) 和AD合作量表-日常生活活動 (ADCS-ADL) 方面的得分高于接受安慰劑的參與者。具體來說，高劑量組參與者在ADCS-ADL方面的表現顯著優于安慰劑組，MMSE有改善趨勢，低劑量組參與者在MoCA方面的表現顯著優于安慰劑組，39周時CADS有改善趨勢。⁷

這些數據是在FDA授予快速通道和再生醫學先進治療 (RMAT) 資格后不久公布的。^{8 9}

“海馬體是與AD結局密切相關的區域。海馬體在疾病過程中會萎縮，而我們大大減緩了萎縮速度。這是一個非常令人興奮的發現，此外，我們可以證明萎縮減緩與認知評分的臨床改善相關。總而言之，這項小型研究的結果絕對超出了我們的預期，我們的結論是，我們將繼續進行一項更大規模、更具臨床依據的研究，作為下一步，”Hare說道。

正在開發的其他新型CGT計劃

雖然SNK01和Lomecel-B是目前針對AD開發的一些最先進的項目，但還有許多其他新型療法正在研究中。 (圖）事實上，阿杜單抗的贊助商百健公司（Biogen）就有這樣一個項目–針對tau的反義寡核苷酸（ASO）療法BIIB080。 BIIB080最近也進入了2期臨床試驗，并已證明能安全地降低tau水平。

其他處于1期試驗階段的著名療法包括AAV2-BDNF基因療法，該療法由加州大學圣地亞哥分校贊助，目前正在俄亥俄州立大學的一項試驗（NCT05040217）中進行評估；以及再生生物醫學公司的RB-ADSC，這是一種自體、Wnt激活的脂肪源性干細胞療法，已于2024年4月對該試驗（NCT05667649）的首位患者進行了治療。

參考資料：

1. Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. Webpage. 2024. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures#:~:text=in%20each%20state-,Quick%20facts,65%20and%20older%20in%202021
2. FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. FDA. June 7, 20121. Accessed February 22, 2024. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
3. Biogen to realign resources for Alzheimer’s disease franchise. News release. Biogen. January 31, 2024. Accessed February 22, 2024. https://finance.yahoo.com/news/biogen-realign-resources-alzheimers-disease-123000872.html
4. Lilly’s Kisunla? (donanemab-azbt) Approved by the FDA for the Treatment of Early Symptomatic Alzheimer’s Disease. News Release. Eli Lilly. Published July 2, 2024. Accessed July 2, 2024. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-kisunlatm-donanemab-azbt-approved-fda-treatment-early
5.NKGen Biotech’s SNK01 NK Cell Therapy Cleared to Start Phase 2 Clinical Trial in Alzheimer’s Disease. News release. May 20, 2024. https://nkgenbiotech.com/nkgen-biotechs-snk01-nk-cell-therapy-cleared-to-start-phase-2-clinical-trial-in-alzheimers-disease/
6. Subjects treated with expanded non-genetically modified autologous Natural Killer cells (SNK01) show changes in CSF α-synuclein and in cognitive function. Presented at: 2024 Alzheimer’s Association International Conference; July 18 to August 1; Philadelphia, Pennsylvania.
7. Rash BG, Ramdas KN, Agafanova N, et al. The CLEAR MIND Study: Results from a Phase 2a Proof-of-Concept Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Lomecel-BTM in Mild Alzheimer’s Disease Dementia. Presented at: 2024 AAIC, July 28-August 2; Philadelphia, Pennsylvania.
8. Longeveron? Announces U.S. FDA Grants Fast Track Designation for Lomecel-B? for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. News release. Longevereon. July 17, 2024. https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2024/Longeveron-Announces-U.S.-FDA-Grants-Fast-Track-Designation-for-Lomecel-B-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimers-Disease/default.aspx
9. Longeveron? Announces U.S. FDA Grants Lomecel-B? Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. News release. July 10, 2024. https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2024/Longeveron-Announces-U.S.-FDA-Grants-Lomecel-BRegenerative-Medicine-Advanced-Therapy-RMAT-Designation-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimers-Disease/default.aspx
10. UCLH trial of world-first treatment for Alzheimer’s disease progresses into larger trial. News release. UCLH. April 17, 2024. https://www.uclh.nhs.uk/news/uclh-trial-world-first-treatment-alzheimers-disease-progresses-larger-trial
11. A Clinical Trial of AAV2-BDNF Gene Therapy in Early Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment. Clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/study/NCT05040217?term=AAV2-BDNF&viewType=Table&rank=1
12. Regeneration Biomedical Doses First Patient in a First-in-Human Phase I Clinical Trial of Stem Cell Therapy delivered directly into the brain of Patients with Alzheimer’s Disease. News release. Regeneration Biomedical, Inc. April 23, 2024. Accessed April 27, 2024. https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/23/2867508/0/en/Regeneration-Biomedical-Doses-First-Patient-in-a-First-in-Human-Phase-I-Clinical-Trial-of-Stem-Cell-Therapy-delivered-directly-into-the-brain-of-Patients-with-Alzheimer-s-Disease.html

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