干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響唾液腺和淚腺，導(dǎo)致口干、眼干等癥狀。近年來，干細(xì)胞治療因其在免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)方面的潛力，成為治療干燥綜合征的一種新方法。

盤點(diǎn)干細(xì)胞療法在治療干燥綜合征中的研究進(jìn)展和前景

近期，山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、山西省白求恩醫(yī)院等在期刊雜志《Expert Rev Mol Med》發(fā)表了一篇“Cell therapy in Sj?gren’s syndrome: opportunities and challenges”（干細(xì)胞治療干燥綜合征的機(jī)遇與挑戰(zhàn)）的文獻(xiàn)綜述。

研究表明細(xì)胞療法治療干燥綜合征可以減輕炎癥，緩解癥狀，促進(jìn)唾液腺等外分泌腺組織的修復(fù)和再生。它具有廣闊的應(yīng)用前景，有可能成為SS患者的一種新的治療策略。?

01什么是干燥綜合征

干燥綜合征（SS）是一種由免疫系統(tǒng)紊亂引起的慢性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為唾液腺、淚腺等外分泌腺破壞引起的口干、眼干，以及間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性腎炎、血管炎等全身表現(xiàn)。

它是一種獨(dú)特的疾病，稱為原發(fā)性干燥綜合征（pSS），當(dāng)它繼發(fā)于其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）時，稱為繼發(fā)性干燥綜合征）。pSS 患者罹患淋巴瘤的風(fēng)險約為5–10%。主要類型是低度B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和邊緣組織帶類型，例如粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）。

SS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明（圖1）。已知因素包括環(huán)境、遺傳和感染因素。

目前，治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥物和生物制劑，這些藥物只能控制炎癥，不能修復(fù)組織。因此，尋找調(diào)節(jié)免疫紊亂、修復(fù)受損組織的方法至關(guān)重要。

近年來間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，為治療自身免疫性疾病提供了新的思路及選擇。

• 細(xì)胞治療是將自體或同種異體的正常細(xì)胞或生物工程細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，以替換受損細(xì)胞或獲得更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力來治療疾病。
• 細(xì)胞治療是一種再生醫(yī)學(xué)，旨在通過減少炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來修復(fù)受損細(xì)胞，已廣泛應(yīng)用于自身免疫和血液系統(tǒng)疾病，并逐漸成為一種新的治療方法。
• 細(xì)胞治療根據(jù)細(xì)胞類型可分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療，對各種疾病都有潛在的應(yīng)用前景。

我們通過PubMed、CNKI、萬方等網(wǎng)站檢索了近20年來與該主題相關(guān)的文章，以綜述細(xì)胞治療在SS中的研究進(jìn)展和前景（圖1，表1）。

02干細(xì)胞治療干燥綜合征的機(jī)制

干細(xì)胞治療干燥綜合征主要通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮作用：

• 細(xì)胞融合與轉(zhuǎn)分化：干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞）能夠與受損的涎腺上皮細(xì)胞融合，并可能直接轉(zhuǎn)化為涎腺腺泡細(xì)胞，從而參與修復(fù)受損的腺體細(xì)胞。
• 血管新生：干細(xì)胞中的內(nèi)皮祖細(xì)胞可以分化為新的血管，改善涎腺的血液供應(yīng)，進(jìn)而改善其功能。
• 旁分泌作用：干細(xì)胞能夠釋放多種細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-10或前列腺素E2），對涎腺細(xì)胞產(chǎn)生正面影響，有助于減輕炎癥反應(yīng)。
• 歸巢效應(yīng)：干細(xì)胞具有獨(dú)特的歸巢能力，能夠迅速遷移至病灶部位進(jìn)行組織修復(fù)。

這些機(jī)制共同作用，有助于恢復(fù)干燥綜合征患者的涎腺分泌功能，減輕口干、眼干等癥狀，并可能改善其他受影響的器官功能。

03治療干燥綜合征的干細(xì)胞類型有哪些？

目前在細(xì)胞治療干燥綜合征的細(xì)胞類型包括有：造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、MSCs的細(xì)胞外囊泡、工程化MSC和MSC-Exos、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、唾液腺干細(xì)胞、免疫細(xì)胞。

目前運(yùn)用到臨床研究領(lǐng)域的干細(xì)胞類型主要為造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、免疫細(xì)胞，其它幾類細(xì)胞目前大多數(shù)研究處于基礎(chǔ)研究階段，其臨床研究的案例偏少。

接下來我們著重介紹造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合征的臨床研究案例。

04造血干細(xì)胞移植治療干燥綜合征的臨床研究

造血干細(xì)胞主要存在于骨髓、外周血和臍帶血中，而人類的造血干細(xì)胞主要分布在骨髓中（約1-5%），而在外周血中的分布（<0.1%）。造血干細(xì)胞移植是一種廣泛應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療方法，包括自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）和異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。

自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）用于治療自身免疫性疾病，是通過放療、化療等方法消除自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞，然后將獲得的造血干細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)，從而使CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞更新并建立新的免疫耐受，從而重置免疫系統(tǒng)。

SS肺部受累可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，其中淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）是最常見的病理類型。文獻(xiàn)報(bào)道1例pSS合并LIP患者，給予甲基強(qiáng)的松龍、羥氯喹、甲氨蝶呤、毛果蕓香堿等治療后療效不佳。患者接受自體外周血干細(xì)胞移植后，隨訪18個月，眼干氣促癥狀、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平及肺結(jié)節(jié)數(shù)量和大小均明顯改善。

造血干細(xì)胞移植前，針對不同患者需要選擇不同的預(yù)處理方案，如全身放療或化療，化療藥物包括環(huán)磷酰胺、馬法蘭等。不同方案的毒副作用不同，對患者的影響也不同，因此需要不斷優(yōu)化預(yù)處理方案。另外，治療過程中可能會發(fā)生感染、復(fù)發(fā)、病情惡化等，但預(yù)處理具有免疫原性低、移植后排斥幾率小、重建新的免疫系統(tǒng)等優(yōu)勢。免疫系統(tǒng)重建的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究，可能成為治療SS的新策略。

05間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合征的臨床研究

MSCs是一種多能干細(xì)胞，廣泛存在于人體各種組織中，如骨髓、臍帶、脂肪、胎盤、牙齦和皮膚。與HSCs不同，MSCs表現(xiàn)出很高的增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)能力。MSCs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能。

2012年，首都醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院涎腺疾病研究中心聯(lián)合南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科進(jìn)行了一項(xiàng)異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療可緩解干燥綜合征的臨床研究。該研究結(jié)果發(fā)表在《美國血液學(xué)會》雜志上。

徐等將UCMSCs注射到24例SS患者體內(nèi)，結(jié)果顯示，移植UCMSC1個月后患者唾液流率明顯增加，血清抗SSA/Ro和抗SSB/La抗體明顯降低，SS病情活動指數(shù)和視覺模擬量表評分明顯改善，且在輸注前后均未出現(xiàn)輸注相關(guān)的副作用。

總的來說，我們的研究表明MSC的免疫調(diào)節(jié)功能在SS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，同種異體MSC治療可能為SS患者提供一種新穎、有效且安全的治療方法。這項(xiàng)研究在www.clinicaltrials.gov上注冊為NCT00953485。

2023年8月，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院眼科聯(lián)合徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院風(fēng)濕免疫科在國際知名期刊雜志《nature》 科學(xué)雜志上發(fā)表了一篇“脂肪組織干細(xì)胞治療對原發(fā)性干燥綜合征患者臨床療效的影響”的文章。

研究表明治療后3個月唾液腺和淚腺分泌功能均較治療前明顯改善（P<0.05）。組間比較，從治療前到隨訪，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù) (ESSDAI) 評分在治療后均有顯著改善（P<0.05）。隨訪中，兩組間歐洲風(fēng)濕病協(xié)會聯(lián)盟干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù) (ESSPRI)?評分差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在部分隨訪時間點(diǎn)，兩組間IgG、IgM、C3、C4和ESR評分均顯著降低（P<0.05）。

結(jié)果表明，ADSCs治療可在短時間內(nèi)緩解本試驗(yàn)中患者的口干舌燥癥狀，并具有改善原發(fā)性干燥綜合征主觀和全身癥狀的潛在作用。

2023年12月，丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院在期刊雜志《The Ocular Surface》上刊發(fā)了一篇“同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合征患者干眼癥：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)”的臨床研究綜述。

本研究是第一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在研究向干眼病患者的淚腺注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的治療應(yīng)用。本研究結(jié)果表明，注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可使主觀干眼癥狀減少約40%（OSDI評分），治療后12個月內(nèi)持續(xù)，每次隨訪時淚膜穩(wěn)定性 (NIKBUT) 顯著增加，淚液分泌量從4個月起顯著增加。

結(jié)果表明與觀察組相比，通過在淚腺注射干細(xì)胞后，兩個干預(yù)組的干眼癥 (DED) 主觀和客觀體征和癥狀均有所改善。

06免疫細(xì)胞療法治療干燥綜合征

除了前述干細(xì)胞治療外，針對自身免疫性疾病的免疫細(xì)胞治療研究也不斷涌現(xiàn)。免疫細(xì)胞治療包括嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）和過繼細(xì)胞治療。

目前，CAR-T細(xì)胞是自身免疫性疾病領(lǐng)域研究最多的細(xì)胞。CAR-T治療是將從患者外周血中采集的T細(xì)胞在體外激活，誘導(dǎo)嵌合抗原受體的表達(dá)和擴(kuò)增。將改造后的CAR-T回輸患者體內(nèi)，特異性地識別和結(jié)合相應(yīng)的抗原，使CAR-T細(xì)胞激活、增殖并殺傷靶細(xì)胞，不斷恢復(fù)免疫平衡。

目前自身免疫性疾病的研究策略集中在CAR-CD8+T細(xì)胞治療、CAR-CD4+T細(xì)胞治療和CAR-Treg細(xì)胞治療上。

07結(jié)論

對于細(xì)胞治療干燥綜合征，HSC在原始階段具有很強(qiáng)的增殖和分化能力，自我更新迅速；

MSC表現(xiàn)出高增殖、多向分化和免疫調(diào)節(jié)能力，小型MSC-EVs可以快速通過毛細(xì)血管，性質(zhì)穩(wěn)定，不會隨時間推移而衰退，工程化MSCs和MSC-Exos的歸巢能力強(qiáng)，治療效果最佳。

iPSC具有與ESC相同的自我更新和多向分化潛能，同時避免了ESC的倫理和免疫排斥問題，并可誘導(dǎo)形成肺、腎、血管和唾液腺等類器官，在疾病模型構(gòu)建、藥物篩選、發(fā)病機(jī)制研究、治療和再生等方面具有巨大潛力，具有巨大的潛在應(yīng)用價值。

臨床前數(shù)據(jù)證明了CAR-T細(xì)胞治療干燥綜合征的安全性。

未來細(xì)胞治療干燥綜合征面臨的挑戰(zhàn)

• 但HSC在干細(xì)胞采集、預(yù)處理和移植后的GVHD等方面有所不同。

• MSC在組織來源異質(zhì)性、細(xì)胞制備、到達(dá)靶器官數(shù)量及存活時間等方面受到限制，但在MSC-EVs應(yīng)用于臨床之前，仍有許多問題需要解決，培養(yǎng)條件、量產(chǎn)、快速精準(zhǔn)定量、表征方法、藥代動力學(xué)及最佳臨床劑量的確定等均有待改進(jìn)。

• 工程化MSCs和MSC-Exos存在制備困難、綜合副作用及轉(zhuǎn)染效率低下等問題。

• iPSCs必須解決供體細(xì)胞或組織、重編程效率低、載體選擇及轉(zhuǎn)錄因子組合等問題。類器官的制備、量產(chǎn)和轉(zhuǎn)化都存在諸多障礙。

• CAR-T細(xì)胞療法必須解決細(xì)胞獲取、基因?qū)搿U(kuò)增、量產(chǎn)、保存方法及質(zhì)量檢測等問題。

不同的細(xì)胞治療方法已被證實(shí)具有不同的優(yōu)勢，應(yīng)根據(jù)不同的需求選擇合適的細(xì)胞療法，以更好地利用不同的細(xì)胞治療疾病。

參考資料：Lu Y, Shi R, He W, An Q, Zhao J, Gao X, Zhang B, Zhang L, Xu K, Ma D. Cell therapy in Sj?gren’s syndrome: opportunities and challenges. Expert Rev Mol Med. 2024 Oct 23;26:e28. doi: 10.1017/erm.2024.21. PMID: 39438246; PMCID: PMC11505611.

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