干細胞療法 (SCT) 因其在治療認知障礙（尤其是癡呆癥）方面的潛力而日益受到重視。SCT 的應用旨在恢復癡呆癥患者的認知功能。除了臨床前研究外，多項臨床試驗評估了特定干細胞 (SC) 類型在治療癡呆癥方面的療效。

近日，國際期刊雜志“International Journal of Emergency Medicine”發(fā)表了一篇“Stem cell therapy use in patients with dementia: a systematic review”(干細胞療法在癡呆癥患者中的應用：系統(tǒng)綜述)的文章。

該文章評估利用干細胞作為癡呆癥治療方法的臨床前和臨床研究的現(xiàn)狀和功效。

綜述結(jié)果表明：干細胞移植憑借其多種治療機制，有望在治療癡呆癥相關(guān)疾病方面展現(xiàn)出良好的前景。持續(xù)完善臨床前模型和轉(zhuǎn)化研究，對于彌合臨床前研究成果與臨床應用之間的差距至關(guān)重要，并有望為癡呆癥的新型療法鋪平道路。

神經(jīng)退行性疾病的全球負擔

神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷頓病 (HD) 和其他形式的癡呆癥，代表著一項重大且日益嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 統(tǒng)計，僅癡呆癥一項就影響到全球約5500萬人，預計到2030年和2050 年，這一數(shù)字將分別上升到7800萬和1.39億。這些疾病的特點是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，導致記憶力減退、認知能力下降和運動功能障礙等衰弱癥狀。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，目前對神經(jīng)退行性疾病的治療仍然主要是姑息治療，側(cè)重于癥狀管理，而不是解決神經(jīng)元退化的根本原因。

當前療法的局限性：現(xiàn)有的神經(jīng)退行性疾病治療策略，如膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑，療效有限，且常伴有嚴重的副作用，包括胃腸道不適、頭暈和認知能力下降。這些治療方法無法阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進展，因此迫切需要針對神經(jīng)退行性疾病根本原因的創(chuàng)新方法。基于干細胞的療法已成為一種有前景的替代療法，有望替換丟失或受損的神經(jīng)元、調(diào)節(jié)炎癥反應并促進組織修復。

干細胞治療：一個充滿希望的前沿

干細胞療法 (SCT) 涵蓋多種方法，包括使用間充質(zhì)干細胞 (MSC)、胚胎干細胞 (ESC)、人誘導多能干細胞 (hiPSC) 和神經(jīng)干細胞 (NSC)。

每種細胞類型都有其獨特的特性，適用于不同的治療應用。例如，MSC以其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用而聞名，而NSC則具有分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的潛力，這使其在治療腦部疾病方面尤為有價值。

干細胞在癡呆癥中的作用

癡呆癥是一類廣泛的腦部疾病，其特征是神經(jīng)元功能受損，導致記憶力喪失、溝通困難和認知能力下降等癥狀，這是美國癡呆癥協(xié)會定義的。阿爾茨海默病是最常見的癡呆癥，與淀粉樣β斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積聚有關(guān)，這些斑塊和纏結(jié)會破壞神經(jīng)元通訊并引發(fā)細胞死亡。干細胞療法通過促進神經(jīng)發(fā)生、減少炎癥和增強突觸連接，為治療這些病理變化提供了一種有前景的方法。臨床前研究表明，干細胞移植 (SCT) 具有改善癡呆癥動物模型的認知功能和減少病理特征的潛力，為臨床轉(zhuǎn)化鋪平了道路。

本系統(tǒng)評價的目標：最近的研究強調(diào)了干細胞移植（SCT）在減緩阿爾茨海默癥（AD ）進展方面的潛力，證明了其在組織和再生醫(yī)學中的作用。

因此，在本綜述中，我們進行了系統(tǒng)分析，以探索SCT在神經(jīng)退行性疾病中的潛在應用。通過整合現(xiàn)有研究，我們旨在闡明SCT的快速進展，并倡導持續(xù)探索基于SCT的療法，以促進神經(jīng)發(fā)生，并開發(fā)針對此類挑戰(zhàn)性疾病的創(chuàng)新療法。

探討干細胞移植治療癡呆癥可行性的方法

使用MEDLINE和Embase兩個電子數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)綜述。我們回顧了干細胞在癡呆癥治療中的應用研究，重點關(guān)注以下方面：臨床前研究中使用的動物模型、干細胞的組織來源和供體物種、給藥途徑和療效評估。

納入的論文包括隨機對照試驗（RCT）和原始研究，但不包括涉及癡呆癥輔助治療的論文。

質(zhì)量評估標準包括與研究問題的相關(guān)性、干細胞類型、干細胞移植的階段、給藥持續(xù)時間和途徑、療效評估方法以及涉及的動物總數(shù)。

通過納入標準搜索符合干細胞移植治療癡呆癥文獻的結(jié)果

我們搜索了Medline、Embase和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，共找到4419項研究（Medline和Embase4287項，ClinicalTrials.gov132項）。刪除重復項后，按標題和摘要篩選了4104篇文章，得到436項可能相關(guān)的研究。經(jīng)過全文篩選，有32項研究符合我們的納入標準，其中包括21項臨床試驗和11項臨床前研究。

有關(guān)詳細描述， 請參見（圖1）。本研究也在PROSPERO注冊，注冊號為CRD42025640270。

干細胞治療癡呆癥的臨床前研究進展

癡呆癥治療挑戰(zhàn)與動物模型的重要性

癡呆癥是65歲以上人群致殘主因，其發(fā)病率持續(xù)上升，但現(xiàn)有療法難以改善精神運動性激越、抑郁、攻擊行為及活動減少等核心癥狀，且90%患者受行為心理癥狀困擾。

因此，闡明病理機制和開發(fā)新型療法迫在眉睫。動物模型作為關(guān)鍵工具，需精準模擬人類疾病機制以推動治療轉(zhuǎn)化。小鼠和大鼠憑借成本低、可重復性強等優(yōu)勢，在模擬人類病理及藥物測試中廣泛應用，其中轉(zhuǎn)基因模型（如B6C3-Tg、Tg2576）通過基因編輯技術(shù)模擬β淀粉樣蛋白沉積等AD特征，成為研究主流。然而，自發(fā)性模型因壽命差異、維護成本及人畜共患病風險面臨應用局限。

干細胞移植（SCT）的臨床前研究進展

多項研究通過轉(zhuǎn)基因小鼠模型驗證了干細胞移植的療效（表1、表2）。

人PD-MSC、U-MSC等干細胞通過靜脈或立體定向注射遞送，顯著改善空間記憶（Morris水迷宮測試），并調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥：降低IL-1β、TNF-α等促炎因子，提升IL-4、IL-10等抗炎因子。

機制研究發(fā)現(xiàn)，SCT通過促進神經(jīng)發(fā)生、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞免疫反應、拮抗Aβ神經(jīng)毒性等多途徑發(fā)揮作用。例如，在Aβ1–42輸注模型中，干細胞減輕了神經(jīng)炎癥和突觸損傷，凸顯其多靶點治療潛力。

干細胞治療癡呆癥的臨床研究進展

目前，多項研究干細胞移植（SCT）治療癡呆癥的臨床試驗正處于不同階段。我們的審查發(fā)現(xiàn)，共有21項試驗，其中6項已完成，4項結(jié)果已公布。6項試驗正在積極招募或等待啟動，另有6項試驗狀態(tài)未公開，2項試驗已撤回，1項試驗結(jié)果已不再可用。大多數(shù)納入的試驗采用通過靜脈、腦內(nèi)和腦室內(nèi)途徑遞送的人類間充質(zhì)干細胞 (MSC)，同時，鼻腔給藥也正在探索其潛在益處。

表3總結(jié)了這些試驗，詳細說明了它們的招募狀態(tài)、階段、細胞類型、給藥途徑和主要發(fā)現(xiàn)。

在已完成的試驗中，NCT01297218研究了通過腦內(nèi)輸注施用人類UCB-MSC的情況。該研究報告稱，在12周的隨訪期內(nèi)，所有9名受試者均出現(xiàn)了急性不良事件，但在24個月的隨訪中未觀察到嚴重不良事件。重要的是，未報告劑量限制性毒性，突顯了該方法的安全性。

相比之下，注冊號為 NCT02054208的試驗利用通過腦室內(nèi)輸注施用的人類UCB-MSC，報告稱在給藥后36小時內(nèi)發(fā)生了急性不良事件。最常見的不良事件包括發(fā)燒 (n=9)、頭痛 ( n=7)、惡心 (n=5) 和嘔吐 (n=4)，所有不良事件均在36小時內(nèi)自行緩解。在3名受試者中觀察到了嚴重不良事件；然而，未報告劑量限制性毒性。

多樣化給藥途徑與療效探索

當前臨床試驗中，干細胞給藥途徑主要包括靜脈、腦內(nèi)、腦室內(nèi)及鼻腔等。

靜脈輸注因操作簡便成為主流，例如NCT03724136研究骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）分次靜脈給藥，結(jié)果待公布。鼻腔給藥因非侵入性和血腦屏障穿透潛力備受關(guān)注，如NCT04388982探索MSC外泌體鼻滴給藥的療效。此外，部分試驗因外部因素中止，如NCT04228666因新冠疫情中斷，原計劃評估靜脈輸注自體A-MSC的應用。

臨床前研究顯示，間充質(zhì)干細胞（MSC）通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)炎癥及降解β淀粉樣蛋白（Aβ）等機制改善認知功能，例如臍帶MSC通過HGF通路減少tau蛋白磷酸化，顯著提升AD模型動物的記憶能力。

總之，盡管許多臨床試驗已經(jīng)顯示出SCT在治療癡呆癥方面的安全性和可能的有效性的令人鼓舞的結(jié)果，但結(jié)果的多變性和不良事件等困難需要持續(xù)的研究和標準化的方法，以推進SCT成為一種可行的治療選擇。

值得注意的是，MSCs在針對神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗中備受青睞，因為它們能夠分化為非造血基質(zhì)細胞和神經(jīng)細胞系，并且免疫原性低。

表4綜合概述了神經(jīng)退行性疾病臨床試驗中研究的各類干細胞（SC）特性及挑戰(zhàn)：

多能干細胞（如hiESC和hiPSC）在細胞替代療法及疾病建模中潛力顯著，但受限于表型不穩(wěn)定性和倫理爭議；

神經(jīng)干細胞（NSC）及神經(jīng)嵴干細胞（NCSC）雖具備神經(jīng)再生能力且無需免疫抑制，卻面臨分化潛能與自我更新能力不足的瓶頸。

間充質(zhì)干細胞（MSC）因抗炎及組織修復特性成為研究焦點，但其最佳劑量、給藥途徑（如靜脈或腦內(nèi)注射影響細胞歸巢效率）尚未明確，且不同來源（骨髓、臍帶血等）的異質(zhì)性導致標準化困難。

此外，動態(tài)炎癥環(huán)境干擾療效時機，加之缺乏大規(guī)模標準化臨床試驗，阻礙了循證治療指南的制定。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了各類干細胞在神經(jīng)再生治療中兼具獨特優(yōu)勢與復雜挑戰(zhàn)的現(xiàn)狀。

干細胞治療癡呆癥的要點總結(jié)

干細胞移植治療癡呆癥的作用機制

干細胞移植（SCT）在神經(jīng)退行性疾病治療中展現(xiàn)出多機制協(xié)同作用。其核心機制包括：

• 神經(jīng)營養(yǎng)與抗炎作用：間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過旁分泌釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如GDNF、BDNF、VEGF等），改善神經(jīng)元微環(huán)境，促進神經(jīng)再生與突觸可塑性。同時，MSCs通過分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）和抑制促炎細胞因子（如IL-1β、TNF-α），調(diào)節(jié)免疫反應，減輕神經(jīng)炎癥。
• 淀粉樣蛋白毒性抑制：MSCs可減少β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積及其神經(jīng)毒性。例如，MSCs通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性，增強Aβ清除能力，并抑制其纖維化過程。此外，外泌體遞送抗氧化酶（如SOD）可降低氧化應激，保護神經(jīng)元免受Aβ?lián)p傷。
• 多靶點協(xié)同治療：與傳統(tǒng)單機制療法（如抗Aβ抗體）不同，SCT通過同時調(diào)控神經(jīng)炎癥、細胞凋亡、氧化應激及突觸再生等多通路，提供更全面的治療策略。

干細胞移植治療癡呆癥的安全性及臨床結(jié)果

安全性：本研究表明干細胞移植（SCT）總體安全性良好，尤其通過靜脈輸注等侵入性較低的方法或使用自體/同種異體細胞時風險可控，與既往研究結(jié)論一致。然而，特定侵入性輸送方式（如腦內(nèi)或腦室內(nèi)注射）可能顯著增加感染或免疫反應風險，這與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接注射的潛在危害相吻合。安全性差異提示臨床實踐中需權(quán)衡輸送途徑的利弊，優(yōu)先選擇風險更低的策略以優(yōu)化患者獲益。

臨床結(jié)果：盡管安全性表現(xiàn)積極，SCT的臨床療效呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性。部分試驗觀察到短期認知改善（如臍血間充質(zhì)干細胞移植后3個月評分提升），但效果常難以持久，可能與細胞劑量不足或晚期患者病情不可逆有關(guān)。不同研究結(jié)論不一，既有報告顯著改善的案例，亦存在療效微弱甚至無效的結(jié)果，可能與干細胞類型、患者異質(zhì)性及評估方法差異密切相關(guān)。

值得注意的是，靜脈注射相比立體定向注射在改善炎癥和認知方面更具潛力，但劑量、細胞來源等因素的多樣性阻礙了明確結(jié)論的達成。未來需推動標準化試驗設計、優(yōu)化細胞模型并探索更精準的干預窗口，以突破臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸。

干細胞療法治療癡呆癥的未來前景

干細胞療法在治療癡呆癥領域展現(xiàn)出顯著潛力，尤其在應對全球癡呆癥患者數(shù)量激增（預計2050年達1.315億）的背景下，為神經(jīng)退行性疾病提供了新方向。

動物模型研究表明，間充質(zhì)干細胞（MSCs）如臍帶血來源（UCB-MSC）和脂肪組織來源（AD-MSC）因易于獲取、低免疫原性及多向分化能力，成為替代傳統(tǒng)神經(jīng)干細胞（NSCs）的優(yōu)選方案。這些干細胞不僅能分化為神經(jīng)元補充損傷細胞，還能通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境及促進血管生成，改善認知功能。

例如，臨床前試驗顯示，MSCs移植可減少β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，并增強突觸連接。目前，全球已有數(shù)十項臨床試驗開展，美國和中國的研究機構(gòu)在Ⅰ/Ⅱ期試驗中觀察到患者認知功能的部分改善，為未來臨床應用奠定了基礎。

然而，干細胞療法的全面推廣仍面臨多重挑戰(zhàn)。胚胎干細胞（ESCs）存在免疫排斥和腫瘤形成風險，而骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）的提取與培養(yǎng)難度限制了其應用。此外，臨床轉(zhuǎn)化需解決細胞存活率、分化效率及長期安全性問題。

監(jiān)管層面，全球范圍內(nèi)干細胞治療尚未正式獲批上市，中國雖備案了部分臨床研究項目，但市場亂象頻發(fā)，非法機構(gòu)以高價“干細胞針”牟利，凸顯標準化與合規(guī)化的重要性。未來需通過優(yōu)化細胞來源（如誘導多能干細胞）、改進移植技術(shù)及建立多學科聯(lián)合療法，推動干細胞治療在癡呆癥管理中的安全有效應用。

結(jié)論

我們的綜述揭示了干細胞移植（SCT）治療癡呆癥的臨床和臨床前試驗的現(xiàn)狀。基于動物模型的臨床前試驗已顯示出良好的結(jié)果，表明SCT在癡呆癥治療中具有巨大的潛力。越來越多的人對開展臨床試驗以進一步探索SCT在人體中的應用興趣濃厚。

然而，目前臨床試驗的結(jié)果表明，SCT在治療癡呆癥等復雜疾病方面尚未取得顯著成功。因此，臨床前試驗雖然信息豐富，但可能無法可靠地預測人體臨床試驗的成功率和療效。

展望未來，我們迫切需要改進臨床試驗方法，并開發(fā)先進的干細胞研究模型，以找到治療癡呆癥的最有效方法。持續(xù)的研究和嚴謹?shù)呐R床調(diào)查對于充分發(fā)揮SCT在應對神經(jīng)退行性疾病挑戰(zhàn)方面的潛力至關(guān)重要。

主要參考資料：

[1]Uwishema, O., Ghezzawi, M., Wojtara, M. et al. Stem cell therapy use in patients with dementia: a systematic review. Int J Emerg Med 18, 95 (2025). https://doi.org/10.1186/s12245-025-00876-6

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