帕金森病 (PD) 是一種令人緊張的神經退行性疾病，影響著全世界數百萬人。PD會導致運動和認知癥狀衰弱，例如震顫、僵硬和行走困難。目前對PD的治療是針對癥狀的，并沒有解決根本原因。因此，迫切需要更好的管理和深入研究替代療法。

間充質干細胞 (MSC) 療法是這些有前途的途徑中的主要競爭者之一。我們研究了臨床前和臨床證據，證明了MSC的神經保護、抗炎和再生特性。

間充質干細胞如何發揮多重作用治療帕金森病？并在預期效果中有效改善PD患者生活質量

本綜述重點介紹帕金森病的復雜病理生理機制，以及間充質干細胞及其衍生物（如分泌體和外泌體）在PD臨床管理中的前景。我們還分析了每種方法的挑戰和局限性，包括遞送方法、給藥時間和長期安全考慮。

文章亮點：

• 帕金森病 (PD) 的患病率正在上升，目前的治療方法不足以控制其快速發展。
• 間充質干細胞在臨床前研究中已顯示出良好的結果。
• MSCs通過免疫調節、神經保護和分化潛力發揮對PD的治療作用。
• MSCs和MSCs衍生的分泌體、外泌體和細胞外囊泡可能在不久的將來成為有效的治療方法。

01簡介

隨著藥物和醫療技術的快速發展，人們的預期壽命有所增加。與此同時，帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病和中風等與年齡相關的疾病的患病率卻顯著上升。

PD可引起一系列癥狀，包括姿勢不穩、肌張力亢進、運動遲緩、靜止性震顫以及認知和語言異常。這些疾病會對患者的健康產生負面影響。

目前，臨床醫生使用運動遲緩和其他主要運動癥狀來識別PD，但非運動方面的問題也會導致整體殘疾。

• PD的兩個主要臨床特征是細胞內α-突觸核蛋白聚集和由大腦黑質 (SN) 區域神經元丟失引起的多巴胺不足。

• PD的神經病理生理與多種通路功能障礙有關，包括α-突觸核蛋白穩態、線粒體功能障礙、氧化應激、鈣穩態、軸突運輸和神經炎癥。黑質中多巴胺能細胞體的耗竭，隨后在黑質紋狀體通路中消失，是PD的已知特征。

盡管目前尚無已知的PD治療方法，但研究人員正在探索多種對癥治療方法，包括左旋多巴、多巴胺激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、深部腦刺激和病變手術等臨床護理。

近年來，有希望的新干預措施正在研究中，例如干細胞療法、神經營養因子（BDNF、NGF、GDNF、MANF和CDNF）和基因療法，這些干預措施試圖解決疾病的根本原因并可能減緩甚至阻止其進展，并在表2中進行了描述，并介紹了作用機制和優勢。本綜述主要關注細胞療法在PD治療管理中的成功和不足的積累證據，特別強調MSCs。

02研究治療帕金森病的干細胞類型有哪些？

使用細胞療法治療PD正在成為一種有前途的治療策略，因為它有可能延緩疾病進展并補充失去的多巴胺生成。目前正在研究多種細胞來源，每種細胞來源都有各自的優缺點（圖1）。

胚胎干細胞（ESC）：胚胎干細胞是從胚胎發育的早期階段采集的，已被證明對PD治療有益。胚胎干細胞可以分化成任何類型的細胞，甚至是多巴胺能神經元，而多巴胺能神經元的缺失是PD的特征。研究表明，移植胚胎干細胞可以恢復丟失的神經元和運動功能。使用胚胎作為胚胎干細胞的來源引發了倫理問題。

盡管存在這些障礙，胚胎干細胞的研究仍繼續為數百萬PD患者帶來希望。為了解決道德和安全問題，研究人員正在積極尋找其他多能干細胞來源，例如由成人皮膚細胞制成的誘導性多能干細胞 (iPSC)。ESC有潛力用于治療PD，并且隨著進一步的研究和開發，未來也將能夠治療其他神經系統疾病。

誘導性多能干細胞（iPSC）：iPSC可以選擇性地分化為多巴胺能神經元，能夠修復PD中明顯的神經退化。目前，iPSC之所以受到關注，是因為它們具有患者特異性，從而降低了免疫排斥的風險。2018年是歷史上第一項在日本進行iPSC移植治療PD的人體試驗。在PD研究中，iPSC在其他模型生物中也顯示出了良好的效果。

神經干細胞/祖細胞（NSCs/NPCs）：神經干細胞 (NSC) 或NPC來源于胚胎干細胞，已證實存在于成人大腦中。將NSC移植到大腦中可通過細胞替換減輕與中樞神經系統損傷或疾病相關的身體或功能缺陷。特定神經遞質的釋放和神經營養因子的產生（保護受損神經元并促進神經元生長）是逆轉PD病理生理的關鍵機制。

成人神經干細胞主要位于海馬和側腦室附近的腦室下區 (SVZ)。一些研究報道了移植后內源性細胞的刺激，并假設移植后內源性和移植NPC的作用之間存在協同作用，從而對PD大鼠模型產生神經保護作用。

間充質干細胞（MSCs）：MSCs正成為一種有前途的PD治療途徑，與胚胎干細胞相比，它具有倫理問題較少等優勢。研究表明，從新生兒組織（如臍帶、胎盤、臍帶血）和成人組織（如脂肪組織、骨髓和牙髓）中分離的MSCs在PD治療方面具有療效。

此外，這些細胞具有神經保護和免疫調節特性，可能減輕神經炎癥，促進神經元存活，并促進新神經細胞的產生。

03間充質干細胞及其無細胞衍生物的特性

MSC是可塑性貼壁細胞，具有自我更新能力和多能分化潛能。與其他體細胞不同，MSC可以分化為中胚層譜系和非中胚層譜系，包括神經元樣細胞、脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞和內皮細胞。MSC通過細胞分化為各種譜系以及通過分泌的生長因子和細胞因子、小分子生物活性蛋白和細胞外囊泡（包括外泌體和miRNA）的旁分泌作用表現出各種治療效果。

與ESC相比，MSC具有多種優勢，包括無免疫反應、腫瘤形成風險低和倫理問題最少。此外，MSC可以作為神經前體 (NP) 的前體，而神經前體 (NP) 可以分化為成熟的神經元、功能性星形膠質細胞和少突膠質細胞。MSC代表了一種治療神經系統疾病的潛在方法。從本質上來說，由于其基因穩定性、無致瘤性以及道德難題，它們是治療PD的完美工具。

此外，MSC的治療潛力很大程度上歸因于其旁分泌作用，這種作用由分泌體（由EV和外泌體組成）介導。MSC衍生的細胞外囊泡和外泌體含有生物活性蛋白質和miRNA，它們通過與靶細胞融合介導各種治療效果（表3）。

分泌蛋白質組

近年來，由于生長因子、趨化因子、細胞因子和血管生成劑等生物活性化合物的種類繁多，對分泌蛋白組等干細胞衍生物的研究日益增多。這些生物活性化合物介導重要的自分泌/旁分泌功能，控制多種生理過程。

• 生長因子是一種疾病改良劑，具有獨特的神經保護作用，可減緩疾病進展并減輕其癥狀。

MSCs分泌多種生長因子和細胞因子，包括成纖維細胞生長因子2和8（FGF2和FGF8）、BDNF、血管內皮生長因子 (VEGF)、神經生長因子 (NGF)、膠質細胞源性神經營養因子 (GDNF)、肝細胞生長因子 (HGF)、血小板源性生長因子 (PDGF)、睫狀神經營養因子 (CNTF) 和基質細胞源性因子1 (SDF-1)。MSC產生的其他生長因子包括GDNF、BDNF、堿性成纖維細胞生長因子 (bFGF) 和CNTF，它們對 DAergic神經元具有神經營養和神經保護作用。

細胞外囊泡（EV）

EV存在于組織、體液和循環系統中。它們是無處不在的細胞間通訊大師。它們所來自的細胞的病理生理狀態反映在其復雜的貨物中。這些特性使得EV尤其是外泌體作為生物標志物和療法的潛力在過去十年中呈指數級增長。大量研究表明，除了癌癥之外，EV相關蛋白和核酸還在傳染病、自身免疫病和神經系統疾病的發展中發揮作用。

外泌體

近年來，專注于外泌體作為治療載體和診斷生物標志物的臨床應用的研究數量顯著增加，引起了科學界的濃厚興趣。外泌體可以穿過血腦屏障 (BBB) 等重要生理屏障，與脂質體或病毒載體相比，其免疫原性較低。

MSC產生的外泌體被譽為一種潛在有效的治療工具，因為它們能夠作為生物納米顆粒發揮作用，對包括PD在內的多種臨床疾病產生積極影響。因此，MSC衍生的外泌體除了可能在病變區域具有保護作用外，還可以成為神經再生過程的活性調節劑，為其潛在應用鋪平了道路。

04間充質干細胞在治療帕金森病中的成功案例

探索MSC及其衍生物（如分泌蛋白組和外泌體）對PD的治療潛力的臨床前研究已顯示出良好的結果。

在基礎研究方面：

本綜述討論了多項研究MSC（表4）、分泌蛋白組（表5）和外泌體（表6）對動物模型中PD各個方面的影響的研究結果。

表4：列出通過各種途徑給予MSCs對帕金森病動物模型有益的研究。

表5：研究列表顯示，通過各種途徑給予MSCs分泌組對帕金森病動物模型具有有益作用。

表6：研究列表顯示，通過各種途徑給予MSC外泌體對帕金森病動物模型具有有益作用。

證據表明，MSC及其衍生物可能促進產生多巴胺的神經元的存活和健康，同時還可能減少腦內的神經炎癥。值得注意的是，這些研究探索了不同的給藥途徑，數據可能表明根據所選途徑，有效性會有所不同。

在臨床研究方面：

從2019年開始，國內啟動了多項干細胞治療帕金森的項目，也有新研究成果輸出，這些成果向人們展示了干細胞治療帕金森的前景。隨著時間的推移，這項技術日漸成熟，且間充質干細胞移植對帕金森有不同程度的改善，大部分患者都有癥狀減輕，甚至越來越多的數據表明臍帶間充質干細胞對帕金森安全有效。

解放軍第303醫院收治的38例帕金森病為研究對象，采用足月妊娠產婦臍帶處理后干細胞，于第２周期進行鞘內注射移植治療。

所有患者的靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態障礙均不同程度緩解，治療過程中及治療后患者各項生命體征均較平穩。38例患者移植后UPDRS評分顯著低于移植前，差異有統計學意義。

治療過程中患者有低熱、頭痛、腰痛、 興奮癥狀出現，給予對癥處理后均完全緩解。均未見抗移植物宿主病，臍帶間充質干細胞移植可顯著改善帕金森病患者的臨床癥狀。

2020年，行業期刊Surg Neurol Int上發表了一篇題為“Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period.”的研究使用自體間充質干細胞（MSCs）治療帕金森病患者，對12例帕金森病患者采用靜脈或靜脈聯合鼻腔注射的方式移植間充質干細胞。

分別在移植前及移植后1個月及3個月進行運動及非運動癥狀和整體生活質量等評估。

結果顯示，間充質干細胞移植后患者運動和非運動癥狀的嚴重程度在統計學上顯著降低。

05鼻腔內治療比靜脈內、腦內、肌肉內治療更有優勢嗎？

血腦屏障（BBB）是一個高度專業化的系統，由多種類型的細胞組成，可調節化學物質從一個隔室到另一個隔室的運輸。

BBB是一個復雜的調節界面，其活動包括轉運、分泌、酶和屏障功能。此外，BBB是大腦與身體其他部分隔離的必要條件，以便在神經元之間進行精確交流。

在將MSC輸送到中樞神經系統方面，通過頸動脈注射的MSC無法有效穿過黑質紋狀體神經元變性（類似PD）的大鼠的BBB，除非使用通透性物質（例如甘露醇）。此外，BM-MSC分泌體可恢復運動功能并保護多巴胺能喪失；然而，與腦內注射（兩個部位單次給藥）相比，多次全身給藥顯示出更高的治療效果。

干細胞經鼻腔給藥有其自身的優勢。通過鼻腔途徑給藥的細胞通過篩板繞過血腦屏障進入大腦和腦脊液 (CSF)。其次，這最大限度地減少了細胞向其他外周器官的損失，有助于靶向遞送給藥的細胞。

鼻腔內給藥的藥物通過嗅覺和三叉神經通路進入中樞神經系統 (圖2)。

（a）MSCs通過嗅覺上皮遷移到嗅球，進入大腦（包括黑質）；

（b）可溶性因子從鼻腔內的分泌體通過嗅覺和三叉神經通路擴散到大腦（包括黑質）。

（c）EVs被嗅覺上皮細胞攝取，隨后運輸到嗅球，到達大腦（包括黑質）。

由于三叉神經和嗅覺神經的支配，鼻腔與中樞神經系統直接相連。嗅覺通路被認為是藥物從鼻腔直接轉移到大腦的原因。此外，藥物從鼻腔運輸到中樞神經系統的通路與血管、腦脊液和淋巴系統有關。

06間充質干細胞治療帕金森病的挑戰

MSC療法有望替代丟失的多巴胺能神經元，為PD治療帶來希望。然而，為了確保療效一致，還需要應對重大挑戰。

一個關鍵因素是MSC的異質性。來自不同組織的MSC表現出不同的特性，影響其在PD中的治療潛力。這種多變性可能導致不一致的臨床結果，因為MSC的不同特性會影響其再生組織和調節免疫系統的能力。因此，了解和控制MSC的異質性對于提高基于MSC的PD療法的可靠性和有效性至關重要。

確定適當的MSC劑量對于帕金森病治療的成功至關重要。細胞數量不足可能導致治療無效，而劑量過大則可能產生副作用。找到正確的平衡對于獲得最佳治療效果至關重要。

所選的給藥途徑也會顯著影響MSC的分布和療效。靜脈 (IV) 輸注可實現全身分布，但面臨著諸如細胞在肺部捕獲和稀釋效應等挑戰。

標準化MSC的生產、特性和質量控制是一項重大挑戰。不同實驗室和制造工藝中MSC特性的差異會影響臨床結果。雖然MSC具有神經保護作用，可促進神經元存活并減少炎癥，但實現真正的神經替代（產生新的多巴胺能神經元）仍然是PD治療的目標。

07結論

實驗研究表明，MSC及其衍生物（如分泌體和外泌體）具有積極的治療效果。PD仍然是一種隨時間推移而惡化的神經系統疾病，并且幾乎沒有可用的治療方法。

MSC可能成為PD的可行治療選擇，因為它們介導免疫調節、神經保護和分化潛力。MSC及其分泌成分（分泌體、外泌體和細胞外囊泡）的多種功能可有效降低PD的嚴重程度并改善生活質量。

參考文獻：DOI：10.1016/j.parkreldis.2024.107087

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